Au cœur de l’innovation thérapeutique, les petites molécules organiques de synthèse occupent une place centrale, parfois éclipsée par l’essor des biotechnologies. Pourtant, elles représentent encore aujourd’hui une large part des médicaments développés et offrent des perspectives scientifiques, industrielles et sociétales majeures. À travers cette rencontre, le Pr Benoît Déprez revient sur les spécificités de ces composés, l’immensité de l’espace chimique qu’ils ouvrent à la recherche, les modes d’action inédits qu’ils ont permis de découvrir, ainsi que les enjeux liés à leur production, leur accessibilité et leur impact environnemental. Un éclairage sur une modalité thérapeutique ancienne, mais plus que jamais au cœur des innovations de demain.
Rencontre avec le Pr Benoît Déprez, professeur de chimie médicinale à la Faculté de Pharmacie – Université de Lille et directeur du Drug Discovery Center à l’Institut Pasteur de Lille.
Les petites molécules de synthèse représentent encore aujourd’hui une large part des médicaments. Qu’est-ce qui les distingue des autres approches thérapeutiques, comme les protéines ou les ARN ?
Benoît Déprez (BD) : On peut décrire l’innovation thérapeutique selon trois grands axes : le mode d’action, la modalité et la formulation. La modalité correspond à la nature même du principe actif : petites molécules organiques, peptides, protéines, acides nucléiques, virus ou cellules.
Les petites molécules se distinguent d’abord par leur taille, bien inférieure à celle des protéines ou des acides nucléiques, mais surtout par leurs propriétés physico-chimiques. Elles peuvent être conçues pour être à la fois solubles dans l’eau et capables de traverser les membranes biologiques, ce qui leur permet de circuler entre les différents compartiments de l’organisme et d’atteindre des cibles très variées, y compris à l’intérieur des cellules.
Historiquement, elles ont constitué la modalité dominante à partir de la seconde moitié du XXᵉ siècle. Si l’essor des biotechnologies a un temps laissé penser qu’elles seraient supplantées par les protéines recombinantes ou les anticorps monoclonaux, elles occupent aujourd’hui une place centrale dans l’innovation thérapeutique. En 2024, près de deux tiers des nouveaux médicaments approuvés étaient encore des petites molécules de synthèse.
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Vous expliquez que l’espace chimique des petites molécules est quasiment infini. En quoi est-ce un atout majeur pour la recherche médicale ?
BD : L’espace chimique accessible aux petites molécules organiques est immense, à un point difficilement concevable. Pour les molécules dites « drug-like », cet espace pourrait contenir un nombre de structures qui dépasse largement celui des atomes d’hydrogène présents dans l’Univers. Même en se limitant à des molécules de moins de trente atomes, le nombre de structures possibles reste colossal.
Cet espace offre un terrain d’exploration exceptionnel pour identifier de nouveaux modes d’interaction avec les systèmes biologiques. Les petites molécules peuvent se lier aux protéines ou aux acides nucléiques de multiples façons, ce qui en fait à la fois de potentiels médicaments et des outils précieux pour étudier le fonctionnement du vivant. Les progrès récents en criblage fonctionnel et en biologie structurale ont profondément élargi notre compréhension de ces interactions.
Certaines petites molécules ont révélé des modes d’action totalement inattendus, comme les « colles moléculaires » ou les « degraders ». Pourquoi ces découvertes sont-elles si importantes ?
BD : Elles ont profondément modifié notre manière de concevoir l’action d’un médicament. Longtemps, on a pensé qu’une petite molécule agissait essentiellement en bloquant ou en activant une protéine. Or, on sait aujourd’hui qu’elle peut aussi stabiliser l’interaction entre deux protéines, provoquant par exemple la dégradation ciblée de l’une d’elles.
Le cas du thalidomide est emblématique : cette petite molécule agit comme une colle moléculaire, un mécanisme qui explique à la fois sa toxicité fœtale et son efficacité thérapeutique dans le traitement du myélome multiple. Cette découverte a ouvert la voie à toute une nouvelle classe de composés, les « degraders », capables de provoquer la disparition sélective de protéines impliquées dans des maladies.
Dans le domaine des maladies infectieuses, nous avons également identifié des petites molécules capables de pénétrer dans les mycobactéries responsables de la tuberculose et de reprogrammer leurs mécanismes internes. En interagissant avec des protéines qui régulent l’expression des gènes bactériens, ces composés peuvent restaurer ou amplifier l’efficacité d’antibiotiques existants et contourner certaines résistances.
Contrairement aux protéines ou aux ARN, qui sont des structures complexes et fragiles, les petites molécules organiques sont généralement beaucoup plus stables.
BD : Contrairement aux protéines ou aux ARN, qui sont des structures complexes et fragiles, les petites molécules organiques sont généralement beaucoup plus stables. Lorsqu’elles sont formulées sous forme cristalline, elles résistent mieux aux variations de température et ne nécessitent pas systématiquement une chaîne du froid, ce qui facilite leur transport et leur stockage.
Elles bénéficient également des progrès continus de la synthèse organique, qui permettent de produire ces composés de manière efficace, aussi bien au laboratoire qu’à l’échelle industrielle. Le coût de production des petites molécules est donc relativement faible par rapport à celui des biomédicaments. Une fois les contraintes de propriété intellectuelle levées, cela permet une fabrication à très bas coût et une diffusion large, y compris dans les pays à ressources limitées.
L’exemple récent du lenacapavir, utilisé contre le VIH, illustre bien cette combinaison entre innovation scientifique, efficacité thérapeutique et potentiel d’accessibilité à grande échelle.
BD : La chimie est un outil central pour explorer et exploiter le potentiel des petites molécules. Elle permet non seulement de synthétiser des composés toujours plus complexes, mais aussi d’élargir l’espace chimique accessible, aussi bien au laboratoire qu’à l’échelle industrielle. Les progrès continus en synthèse organique, qu’il s’agisse de nouveaux catalyseurs, de méthodes électrochimiques ou de procédés en flux, repoussent constamment les limites de ce que l’on peut concevoir et produire.
Cette capacité à générer, modifier et optimiser des molécules est indispensable pour relier leurs propriétés structurales à leurs effets biologiques. Elle s’inscrit dans une démarche qui combine chimie, biologie et modélisation, afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et de proposer des composés plus efficaces, plus accessibles et plus durables.
BD : L’un des principaux défis est de mieux explorer et organiser cet immense espace chimique. Cela passe par la conception de chimiothèques intelligentes, capables de relier les propriétés structurales des molécules à leurs effets biologiques. L’optimisation d’un composé est un exercice très multidimensionnel, qui nécessite encore des avancées importantes en science des données, en design expérimental et en synthèse chimique.
Il est également essentiel de continuer à affiner notre compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’échelle atomique et de développer des modèles plus prédictifs pour tester les molécules candidates. Enfin, un enjeu émergent concerne le devenir des médicaments et de leurs métabolites dans l’environnement, notamment dans les eaux usées, afin de limiter leur impact écologique.
Les petites molécules offrent des opportunités thérapeutiques et économiques exceptionnelles, mais leur exploitation durable suppose de continuer à innover, à la fois sur les plans scientifique, industriel et environnemental.