Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens en physiopathologie

Équipe 5 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Actus

• Découverte du rôle essentiel du glycogène et de sa dégradation par la glycophagie pour la biogenèse des gouttelettes lipidiques au cours de la différenciation des adipocytes bruns in vivo (Mayeuf-Louchart et al., Cell Reports 2019).

• Découverte que la susceptibilité au développement de pathologies inflammatoires aigües varie au cours de la journée et que Rev-erb-α est un acteur majeur de l’immunité circadienne en contrôlant l’inflammasome NLRP3 (Pourcet et al., Gastroenterology, 2018).

• Dans un travail collaboratif, l’équipe a montré l’impact de la chronobiologie sur l’incidence des pathologies cardiaques post-opératoires (Montaigne et al. The LANCET, 2018).

• Création d’un un modèle mathématique de perturbation de l’horloge associée aux maladies métaboliques (Woller et al. Cell Reports, 2016; Furlan et al., PNAS, 2019).

• Découverte de la manière dont l’horloge circadienne contrôle la biogenèse et la fonction des mitochondries musculaires, et l’autophagie (Woldt*, Sebti* et al. Nature Medicine, 2013).

• Mise en évidence d’une rythmicité circadienne de la fonction mitochondriale dans des myotubes de patients sains, perdue chez les diabétiques (van Moorsel et al., Mol Metab 2016; Hansen et al., Sci Rep 2016). L’altération de l’horloge contribue à l’augmentation du risque de diabète (Wefers et al., PNAS, 2018).

• Démonstration que Rev-erbα limite la perte de masse musculaire (Mayeuf-Louchart, Thorel, et al., Sci Rep 2017).

• Développement de MUSCLE J, un outil bioinformatique capable de quantifier la surface des fibres musculaires, le nombre et la localisation des noyaux, cellules souches musculaires et cellules endothéliales (Mayeuf-Louchart et al. Skeletal Muscle, 2018).

• Développement de modèles d’altération génétique ou environnementale de l’horloge.

• Expertises : chronobiologie/chronopharmacologie, phénotypage métabolique, étude de la respiration mitochondriale (oxygraphie) et du flux calcique (Lancel et al., JCI Insight 2018), immunophénotypage (FACS/immunohistochimie), imagerie (microscopie confocale, à feuille de lumière, imagerie d’organes entiers), culture cellulaire (lignées, cellules primaires),Crisp/cas9…

• Financements actuels : FRM, SFD, FFC, ANR, ANR-Labex-EGID, AFM-téléthon, Feder, CPER, Fondation de France.

Projets transversaux

  Développement de nouvelles fonctionnalités sur MuscleJ 

(Collaboration : Dr. Anne Danckaert, Institut Pasteur, Paris)

  Étude du rôle de l’horloge biologique dans le muscle squelettique chez la drosophile

(Collaboration : Dr. Pierre Dourlen, Institut Pasteur de Lille)

  Étude de l’interaction entre les peroxysomes et les complexes de réplication du virus de l’Hépatite C : Impact sur le métabolisme cellulaire et le stress oxydant

(Collaboration : Dr Yves Rouillé, CIIL, Institut Pasteur de Lille)

  Étude de la rythmicité circadienne dans l’asthme

(Collaboration : Dr. Anne Tsicopoulos, Institut Pasteur de Lille)

  Modélisation mathématique des rythmes circadiens

(Collaboration : Prof M. Lefranc, Univ Lille, CPER Photonics 4 society)

  Influence de l’altération de l’horloge biologique liée à l’âge sur l’immunité innée dans les maladies infectieuses respiratoires

(Projet DREAM en collaboration avec Dr François Trottein, Institut Pasteur de Lille, Lille ; et Pr Serge Adnot, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Paris)

Le projet DREAM vise à déterminer les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’augmentation de la susceptibilité des personnes âgées aux infections pneumococcales afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement de ces pathologies, 4^ème cause de mortalité dans le monde. L’une des pistes originales que l’équipe vise plus particulièrement concernent les mécanismes contrôlés par l’horloge biologique dont on sait que la robustesse est altérée au cours du vieillissement et dont le rôle est primordial dans le contrôle de la réponse immunitaire innée.

 Rôle de la voie E2F1 dans la perte de fonction des cellules β pancréatiques liées à l’inflammation au cours du vieillissement

(Projet MELODIE en collaboration avec Dr Jean-Sébastien Annicotte, Institut Pasteur de Lille, Lille)

MELODIE cherche à identifier les voies moléculaires et cellulaires impliquées dans la dysfonction liée à l’inflammation provoqué par le vieillissement des cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline. La fonction et la quantité de ces cellules diminuent en effet au cours du vieillissement provoquant ainsi l’apparition d’un diabète de type 2 chez les personnes âgées. Il a par ailleurs été montré que l’inflammation des ilots pancréatiques pouvait être impliquée dans ces phénomènes. MELODIE s’intéresse plus particulièrement à la voie E2F1 qui joue un rôle clé dans le contrôle de la masse des cellules β, et d’après nos données, dans l’inflammation, au cours du vieillissement.

Membres

Alicia MAYEUF-LOUCHART
CRCN
Numéro ORCID : 0000-0002-3787-7450

Marion GIMENEZ
Ingénieure d’étude

Aurore HEBRAS
Étudiante en thèse

Publications

Woldt E.*, Sebti Y.*, Solt L.A., Duhem C., Lancel S., Eeckhoute J., Hesselink M.K.C., Paquet C., Delhaye S., Shin Y., Kamenecka T.M., Schaart G., Lefebvre P., Nevière R., Burris T.P., Schrauwen P., Staels B., Duez H.
Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy.
Nature Medicine, 2013, 19(8) : 1039-1046.

Montaigne D., Maréchal X., Modine T., Coisne A., Mouton S., Fayad G., Ninni S., Klein C., Ortmans S., Seunes C., Potelle C., Berthier A., Gheeraert C., Piveteau C., Deprez R., Eeckhoute J., Duez H., Lacroix D., Deprez B., Jegou B., Koussa M., Edme JL., Lefebvre P., Staels B.
Day-time variation of peri-operative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-erbɑ antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study.
The LANCET, 2018, 391:59-62

Lancel S, Hesselink MK, Woldt E, Rouillé Y, Dorchies E, Delhaye S, Duhem C, Thorel Q, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Montel V, Schaart G, Breton N, Picquet F, Briand O, Salles JP, Duez H, Schrauwen P, Bastide B, Bailleul B, Staels B, Sebti Y.
Endospanin-2 enhances skeletal muscle energy metabolism and running endurance capacity.
JCI Insight, 2018, 3(9). pii: 98081. doi: 10.1172/jci.insight.98081

Pourcet B*, Zecchin M*, Ferri L, Beauchamp J, Sitaula S, Billon C, Delhaye S, Vanhoutte J, Mayeuf-Louchart A, Thorel Q, Haas J, Eeckhoute J, Dombrowicz D, Duhem C, Boulinguiez A, Lancel S, Sebti Y, Burris T, Staels B and Duez H.
Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 (Rev-erb-α) Regulates Circadian Activity Of NLRP3 Inflammasome to Reduce the Severity of Fulminant Hepatitis in Mice.
Gastroenterology, 2018, 154(5):1449-1464.e20

Mayeuf-Louchart A, Lancel S, Sebti Y, Pourcet B, Loyens A, Delhaye S, Duhem C, Beauchamp J, Ferri L, Thorel Q, Boulinguiez A, Zecchin M, Dubois-Chevalier J, Eeckhoute J, Vaughn LT, Roach PJ, Dani C, Pederson BA, Vincent SD, Staels B, Duez H.
Glycogen Dynamics Drives Lipid Droplet Biogenesis during Brown Adipocyte Differentiation.
Cell Rep. 2019, 29(6):1410-1418.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.073. PMID: 31693883

Mots-clés

Horloge biologique ; Rythmes circadiens ; Métabolisme ; Inflammation ; Muscle ; Maladies métaboliques et cardiovasculaires ; Myopathies ; Foie ; Système immunitaire ; Mitochondrie

Contact équipe

Hélène Duez
Directrice de recherche Inserm

helene.duez@inserm.fr