Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens en physiopathologie

Équipe 5 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Actus

• Découverte du rôle de l’horloge circadienne dans le contrôle de la masse (Mayeuf-Louchart, Thorel, et al., Sci Rep 2017) et de la fonction musculaire grâce à la modulation des flux calciques (Boulinguiez A., Duhem C, et al., JCI Insight 2022), la biogenèse et la fonction des mitochondries, et l’autophagie (Woldt*, Sebti* et al. Nature Medicine, 2013 ;  van Moorsel et al., Mol Metab 2016; Hansen et al., Sci Rep 2016, Wefers et al., PNAS, 2018).

• Développement de MUSCLE J, un outil bioinformatique capable de quantifier la surface des fibres musculaires, le nombre et la localisation des noyaux, cellules souches musculaires et cellules endothéliales (Mayeuf-Louchart et al. Skeletal Muscle, 2018).

• Découverte que la susceptibilité au développement de pathologies inflammatoires aigües varie au cours de la journée et que Rev-erb-α est un acteur majeur de l’immunité circadienne en contrôlant l’inflammasome NLRP3 (Pourcet et al., Gastroenterology, 2018).

• Dans un travail collaboratif, l’équipe a montré l’impact de la chronobiologie sur l’incidence des pathologies cardiaques post-opératoires (Montaigne et al. The LANCET, 2018).

• Création d’un un modèle mathématique de perturbation de l’horloge associée aux maladies métaboliques (Woller et al. Cell Reports, 2016; Furlan et al., PNAS, 2019).

• Découverte du rôle essentiel du glycogène et de sa dégradation par la glycophagie pour la biogenèse des gouttelettes lipidiques au cours de la différenciation des adipocytes bruns in vivo (Mayeuf-Louchart et al., Cell Reports 2019).

Expertises :

Chronobiologie/chronopharmacologie, phénotypage métabolique, étude de la respiration mitochondriale (oxygraphie) et du flux calcique (Lancel et al., JCI Insight 2018), immunophénotypage (FACS/immunohistochimie), imagerie (microscopie confocale, à feuille de lumière, imagerie d’organes entiers), culture cellulaire (lignées, cellules primaires),Crisp/cas9…, RNA scope Développement de modèles d’altération génétique ou environnementale de l’horloge.

Projets transversaux

  Développement de nouvelles fonctionnalités sur MuscleJ 

(Collaboration : Dr. Anne Danckaert, Institut Pasteur, Paris)

MuscleJ est un outil bioinformatique permettant la quantification automatisée de nombreux paramètres analysables sur des coupes de muscle marqués en immunofluorescence. MuscleJ fonctionne sur ImageJ. Depuis sa création en 2018, de nouvelles fonctionnalités continuent d’être développées.

  Étude du rôle de l’horloge biologique dans le muscle squelettique chez la drosophile

(Collaboration : Dr. Pierre Dourlen, Institut Pasteur de Lille)

Les mécanismes moléculaires contrôlant la génération des rythmes circadiens sont présents chez tous les êtres vivants et sont relativement bien conservés au cours de l’évolution. Alors que l’horloge biologique du muscle est particulièrement bien décrite chez les mammifères, ce n’est pas le cas chez la drosophile (modèle drosophila melanogaster). Notre projet vise à comprendre comment fonctionne cette horloge du muscle chez la drosophile afin d’identifier les mécanismes conservés au cours de l’évolution.

  Étude de l’interaction entre les peroxysomes et les complexes de réplication du virus de l’Hépatite C : Impact sur le métabolisme cellulaire et le stress oxydant

(Collaboration : Dr Yves Rouillé, CIIL, Institut Pasteur de Lille)

  Étude de la rythmicité circadienne dans l’asthme

(Collaboration : Dr. Anne Tsicopoulos, Institut Pasteur de Lille)

  Modélisation mathématique des rythmes circadiens

(Collaboration : Prof M. Lefranc, Univ Lille, CPER Photonics 4 society)

  Influence de l’altération de l’horloge biologique liée à l’âge sur l’immunité innée dans les maladies infectieuses respiratoires

(Projet DREAM en collaboration avec Dr François Trottein, Institut Pasteur de Lille, Lille ; et Pr Serge Adnot, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Paris)

Le projet DREAM vise à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’altération de l’horloge au cours du vieillissement en lien avec l’augmentation de la susceptibilité des personnes âgées aux infections à pneumocoques, 1ère cause des pneumonies bactériennes dans le monde.

 Rôle de la voie E2F1 dans la perte de fonction des cellules β pancréatiques liées à l’inflammation au cours du vieillissement

(Projet MELODIE en collaboration avec Dr Jean-Sébastien Annicotte, Institut Pasteur de Lille, Lille)

MELODIE cherche à identifier les voies moléculaires et cellulaires impliquées dans la dysfonction liée à l’inflammation provoqué par le vieillissement des cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline. MELODIE s’intéresse plus particulièrement à la voie E2F1 qui joue un rôle clé dans le contrôle de la masse des cellules β, et d’après nos données, dans l’inflammation, au cours du vieillissement.

 Rôle du vaccin anti-grippal au cours de l’athérogenèse

(Collaboration Amal Aïdoud, Denis Angoulvant et Emmanuel Moise, Université de Tours) 

 Interaction entre le récepteur des Œstrogène et l’horloge circadienne sur la fonction des cellules endothéliales

(Collaboration Coralie Fontaine, Françoise Lenfant, Jean-François Arnal, Toulouse, France)

Rôle de l’horloge circadienne dans la goute

(Collaboration : Hang-Korng EA, Paris, France ; Megan Leask, Birmingham, USA)

Financements :

FRM, Société Française Diabète, Fédération Française de Cardiologie, ANR, ANR-Labex-EGID, AFM-téléthon, Feder, CPER, Fondation de France.

Membres

Alicia MAYEUF-LOUCHART
CRCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-3787-7450

Marie BICHAREL LECONTE
Ingénieure d’étude                       Numéro ORCID : 0000-0002-7660-0913

Aurore HEBRAS
Doctorante                                      Numéro ORCID : 0000-0002-4373-5213

Mouna AMAOUCHE-ACCARY
Doctorante                                         Numéro ORCID : 0000-001-7829-9549

Publications

Woldt E.*, Sebti Y.*, Solt L.A., Duhem C., Lancel S., Eeckhoute J., Hesselink M.K.C., Paquet C., Delhaye S., Shin Y., Kamenecka T.M., Schaart G., Lefebvre P., Nevière R., Burris T.P., Schrauwen P., Staels B., Duez H.
Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy.
Nature Medicine, 2013, 19(8) : 1039-1046.

Montaigne D., Maréchal X., Modine T., Coisne A., Mouton S., Fayad G., Ninni S., Klein C., Ortmans S., Seunes C., Potelle C., Berthier A., Gheeraert C., Piveteau C., Deprez R., Eeckhoute J., Duez H., Lacroix D., Deprez B., Jegou B., Koussa M., Edme JL., Lefebvre P., Staels B.
Day-time variation of peri-operative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-erbɑ antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study.
The LANCET, 2018, 391:59-62

Lancel S, Hesselink MK, Woldt E, Rouillé Y, Dorchies E, Delhaye S, Duhem C, Thorel Q, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Montel V, Schaart G, Breton N, Picquet F, Briand O, Salles JP, Duez H, Schrauwen P, Bastide B, Bailleul B, Staels B, Sebti Y.
Endospanin-2 enhances skeletal muscle energy metabolism and running endurance capacity.
JCI Insight, 2018, 3(9). pii: 98081. doi: 10.1172/jci.insight.98081

Pourcet B*, Zecchin M*, Ferri L, Beauchamp J, Sitaula S, Billon C, Delhaye S, Vanhoutte J, Mayeuf-Louchart A, Thorel Q, Haas J, Eeckhoute J, Dombrowicz D, Duhem C, Boulinguiez A, Lancel S, Sebti Y, Burris T, Staels B and Duez H.
Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 (Rev-erb-α) Regulates Circadian Activity Of NLRP3 Inflammasome to Reduce the Severity of Fulminant Hepatitis in Mice.
Gastroenterology, 2018, 154(5):1449-1464.e20

Mayeuf-Louchart A, Lancel S, Sebti Y, Pourcet B, Loyens A, Delhaye S, Duhem C, Beauchamp J, Ferri L, Thorel Q, Boulinguiez A, Zecchin M, Dubois-Chevalier J, Eeckhoute J, Vaughn LT, Roach PJ, Dani C, Pederson BA, Vincent SD, Staels B, Duez H.
Glycogen Dynamics Drives Lipid Droplet Biogenesis during Brown Adipocyte Differentiation.
Cell Rep. 2019, 29(6):1410-1418.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.073. PMID: 31693883

Boulinguiez A*, Duhem C*, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Sebti Y, Kondratska K, Montel V, Delhaye S, Thorel Q, Beauchamp J, Hebras H, Gimenez M, Couvelaere M, Zecchin M, Ferri L, Prevarskaya N, Forand A, Gentil C, Ohana J, Piétri-Rouxel F, Bastide B, Staels B, Duez H*, Lancel S*.

Nuclear Receptor Subfamily 1 Group D Member 1 controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression.

 JCI Insight 2022 Sep 8;7(17):e153584. doi: 10.1172/jci.insight.153584.

Sebti Y, Hebras A, Pourcet B, Staels B, Duez H.

The Circadian Clock and Obesity.

Handb Exp Pharmacol, 2022, doi : 10.1007/164_2021_579, PMID : 35112237

Mots-clés

Horloge biologique ; Rythmes circadiens ; Métabolisme ; Inflammation ; Muscle ; Maladies métaboliques et cardiovasculaires ; Myopathies ; Foie ; Système immunitaire ; Mitochondrie ; Angiogenèse ; Calcification vasculaire ; Tissu adipeux brun ; Glycophagie ; Régénération musculaire ; Cellules souches musculaires

Contact équipe

Hélène Duez
Directrice de recherche Inserm

helene.duez@inserm.fr