Analyse transcriptionnelle intégrée des maladies hépatiques
Équipe 4 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille
Présentation
Les maladies hépatiques d’origine métabolique ont des répercussions importantes à long terme non seulement sur le foie proprement-dit, en pouvant évoluer vers la cirrhose voire un cancer hépatique, mais aussi sur le plan cardio-vasculaire. Les mécanismes sous-tendant l’évolution pathologique de cet organe soumis à des agressions modérées mais répétées sont identifiés dans leurs grandes lignes, mais les facteurs causatifs et aggravants de cette évolution restent inconnus. Ces zones d’ombre sont un frein significatif au développement de thérapies efficaces et bien tolérées, nécessitant l’identification des acteurs moléculaires qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles. Les réponses adaptatives du foie aux variations de son environnement reposent en grande partie sur des voies de signalisation modifiant l’activité transcriptionnelle des différents types cellulaires constituant cet organe. En caractérisant leurs altérations dans des conditions pathologiques à la fois chez l’homme et dans des modèles expérimentaux, nos projets identifient des processus-clefs du dysfonctionnement hépatique dans des pathologies telles que la NASH et la fibrose, dont la prévalence est accrue chez les patients diabétiques.
Actus
Les travaux récents de notre équipe ont permis de :
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Identifier le sexe et le temps comme principales variables impactant la dérégulation transcriptionnelle dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) (Vandel et al. Hepatology 2020; Johanns et al. JHEP Rep 2024).
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Révéler que l’identité des hépatocytes est contrôlée par un large éventail de facteurs de transcription au-delà du réseau de régulation de base précédemment reconnu, y compris le récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne (THRB) (Dubois-Chevalier et al. EMBO Rep 2023).
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Identifier le facteur de transcription BNC2 et son O-GlcNacylation comme des pierres angulaires dans l’établissement du programme transcriptionnel myofibroblastique impliqué dans le développement de la fibrose hépatique (Bobowski-Gerard M et al. Nat Commun 2022; Very N et al. Cell Death & Dis Sous presse).
Membres
Philippe LEFEBVRE
DR1 Inserm, responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-9366-5129
Jérôme EECKHOUTE
DR2 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-7222-9264
Alexandre BERTHIER
Post-doc
Post-doc
Clémence BOULET
IE
Julie CHEVALIER
IR Inserm
Numéro ORCID : 0000-0003-0471-752X
Ninon VERY
Post-doc
Manjula VINOD
Post-doc
Dmitry GALINOUSKY
Post-doc
Rebecca YOUSSEF
Thésarde
Georgiana TOMA
Post-doc
Ludivine VASSEUR
Thésarde
Céline GHEERAERT
IE Univ
Numéro ORCID : 0000-0003-b-6363
Financements
Agence Nationale de la Recherche (ANR) / Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF) / European Commission / European Genomics Institute for Diabetes (E.G.I.D) / Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) / Inserm / Institut Pasteur de Lille / Métropole Européenne de Lille (MEL) / Région Hauts-de-France / Université de Lille
Publications
Johanns M, Haas JT, Raverdy V, Vandel J, Chevalier-Dubois J, Guille L, Derudas B, Legendre B, Caiazzo R, Verkindt H, Gnemmi V, Leteurtre E, Derhourhi M, Bonnefond A, Froguel P, Eeckhoute J, Lassailly G, Mathurin P, Pattou F, Staels B, Lefebvre P.
Time-of-day-dependent variation of the human liver transcriptome and metabolome is disrupted in MASLD.
JHEP Rep. 2023 Oct 27;6(1):100948.
Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Berthier A, Boulet C, Dubois V, Guille L, Fourcot M, Marot G, Gauthier K, Dubuquoy L, Staels B, Lefebvre P, Eeckhoute J.
An extended transcription factor regulatory network controls hepatocyte identity.
EMBO Rep. 2023 Sep 6;24(9):e57020.
Vinod M, Berthier A, Maréchal X, Gheeraert C, Boutry R, Delhaye S, Annicotte JS, Duez H, Hovasse A, Cianférani S, Montaigne D, Eeckhoute J, Staels B, Lefebvre P.
Timed use of digoxin prevents heart ischemia-reperfusion injury through a REV-ERBα-UPS signaling pathway.
Nat Cardiovasc Res. 2022 Nov 3;1(11):990-1005.
Bobowski-Gerard M, Boulet C, Zummo FP, Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Bou Saleh M, Strub JM, Farce A, Ploton M, Guille L, Vandel J, Bongiovanni A, Very N, Woitrain E, Deprince A, Lalloyer F, Bauge E, Ferri L, Ntandja-Wandji LC, Cotte AK, Grangette C, Vallez E, Cianférani S, Raverdy V, Caiazzo R, Gnemmi V, Leteurtre E, Pourcet B, Paumelle R, Ravnskjaer K, Lassailly G, Haas JT, Mathurin P, Pattou F, Dubuquoy L, Staels B, Lefebvre P, Eeckhoute J.
Functional genomics uncovers the transcription factor BNC2 as required for myofibroblastic activation in fibrosis.
Nat Commun. 2022 Sep 10;13(1):5324.
Vandel J, Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Derudas B, Raverdy V, Thuillier D, Gaal L, Francque S, Pattou F, Staels B, Eeckhoute J, Lefebvre P.
Hepatic Molecular Signatures Highlight the Sexual Dimorphism of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).
Hepatology. 2021 Mar;73(3):920-936.
Dubois, V.; Vankrunkelsven, W.; Gheeraert, C.; Dubois-Chevalier , J.; Dehondt, H.; Vinod, M.; Zummo, F.-P.; Güiza, F.; Ploton, M.; Dorchies, E.; Pineau, L.; Boulinguiez, A.; Duhem, C.; Rabhi, N.; E. van Kesteren, R.E.; Chiang, C.-M.; Lancel, S.; Duez, H.; Annicotte, J.-S.; Paumelle, R.; Vanhorebeek, I.; Van den Berghe, G.; Staels, B.; Lefebvre, P.; Eeckhoute, J.
Endoplasmic reticulum stress actively suppresses hepatic molecular identity in damaged liver.
Mol. Syst. Biol., 2020, (accepted April 14, 2020).
Vandel, J.; Gheeraert, C.; Staels, B., Eeckhoute, J.; Lefebvre, P.; Dubois-Chevalier, J.
GIANT : Galaxy-based tool for Interactive ANalysis of Transcriptomic Data.
Scientific Reports, (accepted October 15, 2020.
Berthier, A.; Vinod, M.; Porez, G.; Steenackers, A.; Alexandre,J.; Yamakawa, N.; Gheeraert, C.; Ploton, M.; Maréchal, X.; Chevalier-Dubois, J.; Hovasse, A.; Schaeffer-Reiss, C.; Cianférani, S.; Rolando, C.; Bray, F.; Duez, H.; Eeckhoute, J.; Lefebvre, T.; Staels, B.; Lefebvre, P.
Combinatorial regulation of cytoplasmic signaling and nuclear transcriptional events by the OGT/REV-ERBa complex.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018 (accepted October 10, 2018), 115(47): E11033-E11042.
Ploton, M.; Mazuy, C.; Gheeraert, C.; Dubois, V.;Berthier, A.; Chevalier-Dubois, J.; Maréchal, X.;Bantubungi, K.; Diemer, H.; Cianférani, S.; Strub, J.-M.; Helleboid-Chapman, A.; Eeckhoute, J.; Staels, B.; Lefebvre, P.
The Nuclear Bile Acid Receptor FXR is a PKA- and FOXA2-Sensitive Activator of Hepatic Gluconeogenesis.
J. Hepatology, 2018 (accepted June 22, 2018), 69(5):1099-1109.
Dubois-Chevalier, J.; Dubois, V.; Dehondt, H.; Mazrooei, P.; Mazuy, C.; Sérandour, A.A.; Gheeraert, C.; Penderia, G.; Baugé, E.; Derudas, B.; Hennuyer, N.; Paumelle, R.; Marot, G.; Carroll, J.S.; Lupien, M.; Staels, B.; Lefebvre, P.*; Eeckhoute, J.
The logic of transcriptional regulator recruitment architecture at cis-regulatory modules controlling liver functions.
Genome Res., 2017 (accepted March 30, 2017), 7(6):985-996.
Mots-clés
Maladies hépatiques ; Omics ; Récepteurs nucléaires ; Identité cellulaire ; Diabètes
Contact équipe
Philippe Lefebvre
Responsable d’équipe
philippe-claude.lefebvre@inserm.fr
03 20 97 42 20
