Sénescence, fibrose et cancer

UMR Canther CNRS 9020 – Inserm S 1277 – Université de Lille – CHU de Lille – Institut Pasteur de Lille

Image au microscope à contraste de phase d’un kératinocyte humain de peau sénescent, entouré par un clone de cellules précancéreuses.

Présentation

Actus

• Notre projet en collaboration avec le groupe de Réjane Paumelle (U1011 – EGID), financé par le CPER « Centre Translationnel de Recherche sur le Longévité » a donné lieu à une première publication en Décembre 2020 (Deleye et al. (2020). J Biol Chem. 295:17310).

• Le projet concerne la stéatohépatite non alcoholique (NASH), une forme d’atteinte hépatique grave pouvant mener à la cirrhose puis au carcinome hépatocellulaire. Il est bien établi que l’avancement en âge augmente le risque de NASH. Jusqu’à present les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents n’étaient pas bien connus. Notre hypothèse était que la sénescence cellulaire, caractérisée par l’expression de p16^INK4a, pourrait être un médiateur du développement de la maladie. Nous avons montré que la surexpression de p16 induit l’accumulation de triglycerides et augmente le nombre des goutelettes lipidiques dans les hépatocytes, mais sans induction concomittante de sénescence.

• Les résultats de Christelle Cauffiez, Nicolas Pottier et François Glowacki concernant la néphrotoxicité du Cadmium ont été publiés en Avril 2020 dans International Journal of Toxicology (Lemaire J et al. Int J Toxicol. 2020 Mar/Apr;39(2):103-114). Dans ce travail, nous avons montré qu’exposer des cellules rénales en culture au Cadmium induisait l’apoptose, associée à des changements morphologiques, une surexpression de marqueurs de souffrance rénale et une inflammation. L’exposition au Cadmium induisait aussi la surexpression de 38 miRNAs, la plupart étant connus pour réguler des gènes codant des protéines anti-oxydantes, des protéines de l’inflammation et des protéines impliquées dans l’apoptose.

• Amélie Decourcelle a soutenu sa thèse de doctorat le 11 décembre 2020. Le contexte général de son travail, réalisé sous la direction de Vanessa Dehennaut, concernait la connexion entre la nutrition, les modification épigénétiques et le cancer colorectal. Amélie Decourcelle a travaillé plus précisément sur la régulation de UNC5A, un récepteur à dépendance impliqué dans l’apoptose, par l’épienzyme EZH2, elle-même régulée par O-GlucNacylation, une modification post-traductionnelle sensible au stress nutritif. Son travail a donné lieu à 3 publications qu’elle signe en premier auteur : Cancers 2020, Biochem Biophys Res Commun. 2020; Front Endocrinol 2019.

Projets transversaux

  SENHEAL

Impact et régulation de la sénescence des cellules épithéliales intestinales durant la cicatrisation de l’intestin (2017-2018, Corinne Abbadie, en collaboration avec Mathias Chamaillard, U 1003). Au cours du vieillissement, les cellules qui constituent nos organes perdent leur capacité à se diviser, augmentent leurs sécrétions de molécules pro-inflammatoires et perdent la capacité à réparer les dommages à l’ADN. Ainsi, les cellules sénescentes contribuent au développement de la plupart des pathologies associées à l’âge. Dans l’intestin, la capacité de réparer les blessures décroit avec l’âge, conduisant potentiellement au développement de maladies chroniques inflammatoires et de cancer colorectal. Dans ce projet, nous avons évalué le rôle de deux nouveaux acteurs potentiels de la cicatrisation intestinale, NLRP6 et CSNK2.

  NASHlip16age

Rôle de CDKN2A/p16INK4a dans le métabolisme lipidique et la sénescence hépatocytaire : impact sur le développement de la NASH durant le vieillissement (2017-2018, Réjane Paumelle (UMR1011) en collaboration avec Albin Pourtier). La maladie du foie la plus fréquente, affectant environ 1/3 de la population est la stéatohépatite non alcoolique (NAFLD). Cette pathologie est caractérisée par une accumulation dans les hepatocytes de lipids (stéatose). Elle peut évoluer en cirrhose puis en carcinoma hépatocellulaire. A ce jour, aucun traitement efficace n’est disponible; seuls un changement d’habitudes nutritionnelles ou une chirurgie bariatrique sont proposés. La prévalence de la NASH dans la population générale augmente avec l’âge. Dans ce projet, nous avons analysé le rôle de p16, un inducteur majeur de sénescence dans les hépatocytes, dans la survenue et la progression de la pathologie.

  FISSURE

Rôle de la voie UPR dans la fibrose associée à l’âge (2018-2019, Olivier Pluquet, en collaboration avec Nicolas Pottier). Le vieillissement représente un risque majeur de développer une fibrose pulmonaire. Peu de choses sont connues sur les mécanismes moléculaires conduisant au développement de la fibrose au cours du vieillissement, notamment le rôle joué par la sénescence cellulaire. Dans ce projet, nous avons étudié les interrelations entre sénescence et fibrose.

  FATeNASH

Rôle de FAT10 dans la sénescence hépatocytaire : impact sur le développement de la NASH (2020-2021, Réjane Paumelle (U1011) en collaboration avec Albin Pourtier. Ce projet concerne à nouveau la stéatohépatite nonalcoholique (NASH). La sénescence cellulaire pourrait être un médiateur du développement de cette pathologie. Nous avons montré que les hépatocytes sénescents surexpriment FAT10. Notre projet a pour objectif de determiner le rôle joué par FAT10 dans la sénescence hépatocytaire en lien avec les altérations métaboliques survenant lors du développement de la stéatose.

En savoir plus : http://canther.fr/

Membres

Christelle CAUFFIEZ
Professeur, Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-0951-7973

Olivier PLUQUET
MCU, Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0001-5178-0076

Edmone DEWAELES
Ingénieure, Univ Lille

Elise SROUR
Ingénieure, CNRS (CDD)

Joelle GIROUD
Doctorante

Publications

Abbadie C, Pluquet O.
Unfolded Protein Response (UPR) Controls Major Senescence Hallmarks.
Trends Biochem Sci. 2020 May;45(5):371-374. doi: 10.1016/j.tibs.2020.02.005. Epub 2020 Mar 4. PMID: 32311331.

Lemaire J, Van der Hauwaert C, Savary G, Dewaeles E, Perrais M, Lo Guidice JM, Pottier N, Glowacki F, Cauffiez C.
Cadmium-Induced Renal Cell Toxicity Is Associated With MicroRNA Deregulation.
Int J Toxicol. 2020 Mar/Apr;39(2):103-114. doi: 10.1177/1091581819899039. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31934807.

Savary G, Dewaeles E, Diazzi S, Buscot M, Nottet N, Fassy J, Courcot E, Henaoui IS, Lemaire J, Martis N, Van der Hauwaert C, Pons N, Magnone V, Leroy S, Hofman V, Plantier L, Lebrigand K, Paquet A, Lino Cardenas CL, Vassaux G, Hofman P, Günther A, Crestani B, Wallaert B, Rezzonico R, Brousseau T, Glowacki F, Bellusci S, Perrais M, Broly F, Barbry P, Marquette CH, Cauffiez C, Mari B, Pottier N.
The Long Noncoding RNA DNM3OS Is a Reservoir of FibromiRs with Major Functions in Lung Fibroblast Response to TGF-β and Pulmonary Fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med. 2019 Jul 15;200(2):184-198. doi: 10.1164/rccm.201807-1237OC. PMID: 30964696.

Van der Hauwaert C, Glowacki F, Pottier N, Cauffiez C.
Non-Coding RNAs as New Therapeutic Targets in the Context of Renal Fibrosis.
Int J Mol Sci. 2019 Apr 23;20(8):1977. doi: 10.3390/ijms20081977. PMID: 31018516; PMCID: PMC6515288.

Pluquet O, Abbadie C, Coqueret O.
Connecting cancer relapse with senescence.
Cancer Lett. 2019 Oct 28;463:50-58. doi: 10.1016/j.canlet.2019.08.004. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31404612.

Mots-clés

Sénescence ; Fibrose ; Cancer ; Kératinocytes ; Fibroblastes ; MicroARN ; ARN non codants ; Stress oxydant ; Dommage à l’ADN ; Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Poumons ; Reins ; Peau

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Corinne Abbadie
Responsable de l’équipe

corinne.abbadie@ibl.cnrs.fr
03 20 87 11 02