Physiopathologie moléculaire et cellulaire des maladies métaboliques

Équipe 6 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Actus

• Régulateurs du cycle cellulaire et contrôle métabolique. Les recherches ont permis de révéler le rôle clé des régulateurs du cycle cellulaire dans le contrôle de l’homéostasie métabolique, le DT2, l’obésité et la stéatose hépatique. Ceux-ci modulent la fonction des cellules ou tissus métaboliques comme les cellules β, le tissu adipeux ou le foie (Denechaud et al., JCI, 2018 ; Giralt et al., Mol Metab 2018 ; Rabhi et al., Mol Metab, 2017).

• Régulation épigénomique et homéostasie métabolique. Les recherches s’intéressent également aux mécanismes d’adaptation cellulaire au stress métabolique via, notamment, l’étude des modifications de l’expression génique en lien avec l’environnement. L’équipe s’attache à définir les mécanismes transcriptionnels, épigénomiques et épitranscriptomiques associés afin de mieux appréhender leur impact dans le contrôle de l’expression génique au cours de l’adaptation métabolique. Par exemple, l’enzyme épigénomique KAT2B a été identifiée comme régulateur crucial de la sécrétion d’insuline et de la fonction des cellules β pancréatique pendant le stress métabolique associé à un régime riche en graisse (Rabhi et al., Cell Reports, 2016).

• L’équipe vient également d’obtenir une chaire industrielle avec l’entreprise de biotechnologies AptamiR (« metaboMIR », 2020-2023), financée par la Métropole Européenne de Lille et l’I-Site ULNE. MetaboMIR a pour objectif général d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques et leurs modes d’action afin de générer, à terme, de nouveaux traitements pour lutter contre certaines maladies métaboliques chez l’homme, dont le diabète, l’obésité et la stéatose hépatique non-alcoolique « NAFLD/NASH ». Cette chaire industrielle a également pour vocation de promouvoir la formation à et par la recherche, l’enseignement et la transmission de nos expertises scientifiques dans l’écosystème lillois.

Projets 

  Régulateurs du cycle cellulaire et contrôle métabolique.

Nos recherches ont permis de révéler un rôle clé pour les régulateurs du cycle cellulaire dans le contrôle de l’homéostasie métabolique, le DT2, l’obésité et la stéatose hépatique en modulant la fonction de tissus métaboliques clés, tels que les cellules β, le tissu adipeux ou le foie (Denechaud et al., JCI, 2018 ; Giralt et al., Mol Metab 2018 ; Rabhi et al., Mol Metab, 2017 ; Bourouh et al., Cell Reports, 2022 ; Oger et al., BioRxiv, 2020).

 Régulation épigénomique et épitranscriptomique de l’homéostasie métabolique.  

Nos recherches s’intéressent également aux mécanismes d’adaptation cellulaire au stress métabolique via, notamment, l’étude des modifications de l’expression génique en lien avec l’environnement. Nos recherches s’attachent à définir les mécanismes transcriptionnels, épigénomiques et epitranscriptomiques associés afin de mieux appréhender leur impact dans le contrôle de l’expression génique au cours de l’adaptation métabolique. Par exemple, nous avons identifié l’enzyme épigénomique KAT2B comme régulateur crucial de la sécrétion d’insuline et de la fonction des cellules β pancréatique pendant le stress métabolique associé à un régime riche en graisse (Rabhi et al., Cell Reports, 2016). Nous avons également montré que l’inhibition pharmacologiques des histone deacetylases (HDAC) entrainent une perte de sécrétion de l’insuline associée à une reprogrammation épigénomique et transcriptionnelle (Oger et al., BioRxiv, 2022). Enfin, nos données récentes suggèrent que l’épitranscriptome, et plus particulièrement la modification de l’ARN en m6A et les enzymes responsables, comme FTO, est modulé par le glucose et contrôle la sécrétion d’insuline (Bornaque et al., Cells, 2022).

Projets transversaux

  INS-spect 

Utilisation de la spectrométrie de masse pour la quantification automatisée d’hormones à partir d’échantillons biologiques complexes
Collaboration : Pr Benoit Deprez, INSERM U1177, Institut Pasteur de Lille ; Pr Sébastien Paul, Ecole Centrale de Lille.
Ce projet START-AIRR financé par la Région Hauts de France et l’I-Site ULNE avait pour objectifs 1/ déployer une méthode de criblage à haut débit afin d’identifier de nouvelles cibles dans le diabète de type 2 (molécules et nouveaux gènes) et 2/ développer d’une méthode de détection et de quantification d’une ou plusieurs protéines d’intérêt par spectrométrie de masse (multiplexage) à partir d’un échantillon biologique complexe. Nos résultats prometteurs nous ont permis l’identification de nouvelles molécules dont l’efficacité et le mode d’action seront étudiée dans nos laboratoires.

  Micro3DBETA

Développer des organoïdes de cellules beta pancréatiques et d’adipocytes sur puce microfluidique pour modéliser la communication inter-organes au cours du diabète de type 2.
Collaboration : Dr Anthony Treizebre, IEMN, Lille.
Le développement d’approches alternatives à l’expérimentation sur l’animal est renforcé par la règle des 3R (remplacer, réduire, raffiner) de la Commission Européeenne (Directive 2010/63/EU) contrôlant l’utilisation d’animaux à des fins expérimentales. Notre projet “Developing a 3D dynamic microfluidic device of pancreatic beta cells and adipocytes to modelize multi-organ cross-talks during type 2 diabetes development” (Micro3DBeta), financé dans le cadre du programme Marie Curie COFUND PEARL, a pour objectif de développer des approches multi-disciplinaires et multi-sectorielles afin de mettre en place des plateformes microfluidiques dédiées à l’analyse des communications inter-organes dans le contexte du diabète de type 2.

  MIMESIS

Rôle de la voie E2F1 dans la perte de fonction des cellules ß pancréatiques liées à l’inflammation au cours du DT2.
Collaboration : Dr Benoit Pourcet, Dr Joel Haas, INSERM U 1011, Institut Pasteur de Lille)
Le diabète de type 2 se caractérise par une glycémie élevée et se développe en raison d’une insuffisance de la capacité des cellules bêta pancréatiques à produire de l’insuline. L’incidence et la sensibilité au diabète de type 2 augmentent avec l’âge, mais le (s) mécanisme (s) sous-jacent (s) dans les cellules bêta qui contribuent à cette susceptibilité accrue n’ont pas été entièrement élucidés. Nous proposons dans ce projet d’étudier le rôle de l’inflammation dans la perte de fonction des cellules béta pancréatiques au cours du DT2 et/ou du vieillissement. Nous espérons ainsi, au travers de ce projet, d’identifier de nouvelles cibles responsables du vieillissement prématuré des cellules productrices d’insuline afin de développer des stratégies thérapeutiques originales qui constitueront les traitements de demain.

Membres

Leonid PLINER
Étudiant en thèse, Univ Lille, Inserm, I-Site

Publications

Bourouh C, Courty E, Rolland L, Pasquetti G, Gromada X, Rabhi N, Carney C, Moreno M, Boutry R, Caron E, Benfodda Z, Meffre P, Kerr-Conte J, Pattou F, Froguel P, Bonnefond A, Oger F, Annicotte JS.
The transcription factor E2F1 controls the GLP-1 receptor pathway in pancreatic cells..
Cell Reports. 2022 Aug 9;40(6):111170. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111170. PMID: 35947949

Paiva I, Cellai L, Meriaux C, Poncelet L, Nebie O, Saliou JM, Lacoste AS, Papegaey A, Drobecq H, Le Gras S, Schneider M, Malik EM, Müller CE, Faivre E, Carvalho K, Gomez-Murcia V, Vieau D, Thiroux B, Eddarkaoui S, Lebouvier T, Schueller E, Tzeplaeff L, Grgurina I, Seguin J, Stauber J, Lopes LV, Buée L, Buée-Scherrer V, Cunha RA, Ait-Belkacem R, Sergeant N*, Annicotte JS*, Boutillier AL*, Blum D*.
Caffeine intake exerts dual genome-wide effects on hippocampal metabolism and learning-dependent transcription. Journal of Clinical Investigation.
2022 Jun 15;132(12):e149371. doi: 10.1172/JCI149371. PMID: 35536645; PMCID: PMC9197525.

Bornaque F, Delannoy CP, Courty E, Rabhi N, Carney C, Rolland L, Moreno M, Gromada X, Bourouh C, Petit P, Durand E, Pattou F, Kerr-Conte J, Froguel P, Bonnefond A, Oger F, Annicotte JS*.
Glucose Regulates m6A Methylation of RNA in Pancreatic Islets.
Cells. 2022 Jan 15;11(2):291. doi:10.3390/cells11020291. PMID: 35053407; PMCID: PMC8773766

de Toledo M, Lopez-Mejia IC, Cavelier P, Pratlong M, Barrachina C, Gromada X, Annicotte JS*, Tazi J*, Chavey C*.
Lamin C Counteracts Glucose Intolerance in Aging, Obesity, and Diabetes Through β-Cell Adaptation.
Diabetes. 2020 Apr;69(4):647-660. doi: 10.2337/db19-0377. Epub 2020 Jan 31. PMID: 32005707

Rabhi N, Hannou SA, Gromada X, Salas E, Yao X, Oger F, Carney C, Lopez-Mejia IC, Durand E, Rabearivelo I, Bonnefond A, Caron E, Fajas L, Dani C, Froguel P, Annicotte JS
Cdkn2a deficiency promotes adipose tissue browning.
Mol Metab. 2018 Feb;8:65-76. doi: 10.1016/j.molmet.2017.11.012. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29237539; PMCID: PMC5985036

Rabhi N, Denechaud PD, Gromada X, Hannou SA, Zhang H, Rashid T, Salas E, Durand E, Sand O, Bonnefond A, Yengo L, Chavey C, Bonner C, Kerr-Conte J, Abderrahmani A, Auwerx J, Fajas L, Froguel P, Annicotte JS.
KAT2B Is Required for Pancreatic Beta Cell Adaptation to Metabolic Stress by Controlling the Unfolded Protein Response
Cell Rep. 2016 May 3;15(5):1051-1061. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.079. Epub 2016 Apr 21. PMID: 27117420.

Mots-clés

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