(Epi)génomique fonctionnelle métabolique et des dysfonctions dans le diabète de type 2 et des maladies associées

INSERM/CNRS UMR 1283/8199 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Projets

• PreciDIAB
  PreciDIAB a été reconnu par un jury international et labellisé par le Centre national pour la Médecine de Précision du Diabète en décembre 2019. Ce projet est soutenu par la Métropole européenne de Lille, Amiens Métropole, la Région Hauts-de-France, l’Agence Nationale de la Recherche et l’Union Européenne. PreciDIAB réunit des spécialistes multidisciplinaires, des chercheurs et des cliniciens, ayant un objectif commun : développer de nouveaux moyens de prévention, de soins et de traitement des patients diabétiques afin de contrer la maladie et ses conséquences et d’offrir aux patients diabétiques une qualité de vie et une espérance de vie égales à celles des non-diabétiques. PreciDIAB combine des programmes visant à prévenir l’incidence du diabète, de l’obésité chez les enfants et de leurs comorbidités, en ciblant les populations les plus à risque dans la population générale et les plus vulnérables parmi les patients diabétiques, avec pour objectif global le développement d’une médecine de précision optimale basée sur la stratification des patients selon les marqueurs les plus avancés (biomarqueurs et marqueurs de mode de vie).

• ERC OpO
  OπO découle de l’ancienne mais oubliée corrélation entre la consommation d’opioïdes et les anomalies des traits métaboliques. Les opioïdes agissent classiquement à travers le récepteur opioïde delta (DOP codé par OPRD1), les récepteurs opioïdes kappa et mu. Sur la base de nos données préliminaires comprenant la génétique fonctionnelle humaine à grande échelle des mutations de OPRD1, notre hypothèse est que DOP est un lien majeur entre les opioïdes et le métabolisme chez les humains. Plus précisément, nous proposons que DOP et la signalisation des opioïdes jouent un rôle crucial direct dans la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques ; ce qui fait de DOP une nouvelle cible thérapeutique prometteuse contre le diabète de type 2.

• Horizon Europe Obelisk

  Obelisk est un projet de recherche de cinq ans, et notre ambition est de prévenir l’obésité infantile et de contribuer à améliorer la santé, la qualité de vie et l’espérance de vie des personnes de tous âges vivant en Europe. Le traitement des adultes obèses et en surpoids est connu pour être difficile, et il est prouvé que la prévention et le traitement fonctionnent mieux chez les groupes d’âge plus jeunes. Obelisk a un programme de recherche ambitieux pour prévenir l’obésité infantile et “couper les racines” de la pandémie. Le concept principal derrière Obelisk est dédié à la compréhension, à la prédiction et à la prévention de l’obésité chez les enfants et à l’apport de médecine de précision pour ceux qui sont touchés.

  L’approche des 4P d’Obelisk implique la participation active de toutes les parties prenantes, y compris les familles, les communautés scientifiques et médicales, les garderies, les écoles, les décideurs politiques et l’industrie, pour stimuler l’innovation sociale et obtenir des résultats réussis.

Actus

• L’obésité est une maladie complexe multifactorielle. Chez moins de 5% des individus obèses, il existe une forme monogénique d’obésité où une seule mutation est suffisante à entraîner la maladie. Jusqu’à présent, les gènes trouvés mutés dans ces formes monogéniques font partie de la voie leptine/mélanocortine principalement active au niveau de l’hypothalamus et régissant la satiété. Le laboratoire a récemment décrit une nouvelle forme monogénique d’obésité due à une déficience du gène MRAP2 pour laquelle, contrairement aux formes précédemment décrites, on retrouve chez les porteurs une hyperglycémie et une hypertension, suggérant que MRAP2 joue un rôle biologique systémique dans les tissus métaboliques en plus de son rôle dans l’hypothalamus. Cette étude a été publiée en Décembre 2019 dans Nature Medicine.

• Les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié 240 loci associés au risque de diabète de type 2 (DT2) mais ces découvertes n’ont pas amélioré la prise en charge des patients. A l’opposé, le diagnostic des formes monogéniques de diabète (incluant le diabète MODY) est devenu un cas d’école de médecine génomique. A partir de données de séquençage de nouvelle génération de l’ADN chez près de 75 000 individus, nous avons démontré une association significative des mutations pathogènes situées dans les gènes actionables du MODY (c.-à-d. associés à une médecine de précision) avec une augmentation du risque de DT2. Aucun des porteurs n’a déclaré un diabète avant l’âge de 25 ans (qui est le critère historique pour diagnostiquer un MODY). Au final, l’équipe a montré que plus de 2% de patients avec un DT2 « classique » étaient en fait porteurs de mutations pathogènes dans des gènes actionables du MODY, ouvrant la voie à des études d’intervention chez ces porteurs avec des changements de prises en charge adaptés à leur mutation. Cette étude a été publiée en 2020 dans Nature Metabolism.

Membres

Frederic ALLEGAERT
IE Biobanque (responsable)

Hélène DE GAVRE
IE Achat

Marc-Emmanuel DUMAS
DR CNRS – Métabolomique et biologie des systèmes
Numéro ORCID : 0000-0001-9523-7024

Corentin GIRARD
IE Qualité ISO15189

Constance LOISELLE
Assistante EGID

Lisa MOCHON
IE Communication EGID

Victoria SCHERRER
IE Génétique fonctionnelle

Martine VAXILAIRE
DR Pasteur Lille – Génétique du diabète
Numéro ORCID : 0000-0003-0361-3630

Ines CASTRO
Post-doc

Shuangshuang GENG
IE Biostatistiques

Maxime DESLANDE
Etudiant en thèse

Lucas MAURIN
Etudiant en thèse

Romina PACHECO TAPIA
Post-doc

Naomie RAMPHFT
Technicienne prestation LIGAN

Naomie RAMPHFT
Technicienne prestation LIGAN

Nawel ZAIBI
Post-doc

Publications

Bonnefond A, Boissel M, Bolze A, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Gaget S, Graeve F, Dechaume A, Allegaert F, Guilcher DL, Yengo L, Dhennin V, Borys JM, Lu JT, Cirulli ET, Elhanan G, Roussel R, Balkau B, Marre M, Franc S, Charpentier G, Vaxillaire M, Canouil M, Washington NL, Grzymski JJ, Froguel P.
Pathogenic variants in actionable MODY genes are associated with type 2 diabetes.
Nat Metab. 2020 Oct;2(10):1126-1134.

Baron M, Maillet J, Huyvaert M, Dechaume A, Boutry R, Loiselle H, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Philippe J, Thomas J, Ghulam A, Franc S, Charpentier G, Borys JM, Lévy-Marchal C, Tauber M, Scharfmann R, Weill J, Aubert C, Kerr-Conte J, Pattou F, Roussel R, Balkau B, Marre M, Boissel M, Derhourhi M, Gaget S, Canouil M, Froguel P, Bonnefond A.
Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension.
Nat Med. 2019 Nov;25(11):1733-1738.

Saeed S, Bonnefond A, Tamanini F, Mirza MU, Manzoor J, Janjua QM, Din SM, Gaitan J, Milochau A, Durand E, Vaillant E, Haseeb A, De Graeve F, Rabearivelo I, Sand O, Queniat G, Boutry R, Schott DA, Ayesha H, Ali M, Khan WI, Butt TA, Rinne T, Stumpel C, Abderrahmani A, Lang J, Arslan M, Froguel P.
Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity.
Nat Genet. 2018 Feb;50(2):175-179. doi: 10.1038/s41588-017-0023-6.

Falchi M, El-Sayed Moustafa JS, Takousis P, Pesce F, Bonnefond A, Andersson-Assarsson JC, Sudmant PH, Dorajoo R, Al-Shafai MN, Bottolo L, Ozdemir E, So HC, Davies RW, Patrice A, Dent R, Mangino M, Hysi PG, Dechaume A, Huyvaert M, Skinner J, Pigeyre M, Caiazzo R, Raverdy V, Vaillant E, Field S, Balkau B, Marre M, Visvikis-Siest S, Weill J, Poulain-Godefroy O, Jacobson P, Sjostrom L, Hammond CJ, Deloukas P, Sham PC, McPherson R, Lee J, Tai ES, Sladek R, Carlsson LM, Walley A, Eichler EE, Pattou F, Spector TD, Froguel P.
Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity.
Nat Genet. 2014 May;46(5):492-7.

Bonnefond A, Skrobek B, Lobbens S, Eury E, Thuillier D, Cauchi S, Lantieri O, Balkau B, Riboli E, Marre M, Charpentier G, Yengo L, Froguel P.
Association between large detectable clonal mosaicism and type 2 diabetes with vascular complications.
Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1040-3.

Mots-clés

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Amélie Bonnefond
Chef d’équipe

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03 74 00 81 00