Recherche sur les Mycobactéries et les Bordetelles

INSERM U1019 – CNRS UMR9017 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

CIIL recherche pasteur lille

Présentation

Les activités de l’équipe “Recherche sur les Mycobactéries et les Bordetelles” sont focalisées sur deux genres bactériens infectant le tractus respiratoire : les Mycobactéries et les Bordetelles, dont Mycobacterium tuberculosis et Bordetella pertussis, responsables respectivement de la tuberculose et de la coqueluche.  La réémergence de ces deux maladies et la propagation mondiale de la tuberculose multirésistante soulignent le besoin d’amélioration des outils de lutte contre ces problèmes majeurs de santé publique. Les objectifs sont (i) d’étudier les mécanismes moléculaires de la pathogénicité de B. pertussis et de M. tuberculosis, (ii) d’analyser l’évolution du génome de M. tuberculosis et la régulation génétique des deux pathogènes, et (iii) d’utiliser ces connaissances pour développer de nouvelles approches vaccinales, de nouvelles thérapies et de nouvelles méthodes de diagnostic et de surveillance moléculaire, nécessaires de toute urgence pour lutter contre ces fléaux mortels. Ces objectifs ambitieux sont menés à l’aide de collaborations avec de nombreux laboratoires académiques français et internationaux et avec des partenaires privés participant aux développements clinique et industriel des découvertes.

Actus

  • Nouveau concept d’antibiothérapie. L’étude du contrôle de la régulation transcriptionnelle chez tuberculosis, en particulier de l’activité des répresseurs transcriptionnels EthR et EthR2 dans la voie de bioactivation de l’éthionamide, a permis de découvrir une nouvelle classe de molécules appelées « SMARt» et permettant une réversion de la résistance chez M. tuberculosis à l’éthionamide tout en augmentant son effet antibiotique. Une étude clinique de phase 1 vient de débuter en collaboration avec GSK et BioVersys.
  • Diagnostic de la tuberculose latente. Un nouveau test de diagnostic de la tuberculose latente, basé sur l’adhésine HBHA découverte et étudiée dans le laboratoire, est actuellement en développement en partenariat avec Lionex et l’Université Libre de Bruxelles.
  • Nouveaux tests de diagnostic et de surveillance moléculaires de la tuberculose et de la lèpre multirésistantes. La recherche sur la génomique et l’évolution de tuberculosis a permis la création de tests diagnostiques basés sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) par Genoscreen en collaboration avec notre laboratoire. Ces tests, dont l’un est déjà utilisé par l’OMS pour la surveillance de la multirésistance, sont évalués cliniquement dans deux projets H2020 impliquant des partenaires européens et africains.
  • Nouveau vaccin contre la coqueluche. L’étude des facteurs de virulence de pertussis et de la pathogenèse bactérienne a permis de construire une souche génétiquement atténuée (BPZE1) capable de mimer une infection naturelle sans induire de pathologie. Un accord de licence et de collaboration avec ILIAD Biotechnologies permet maintenant la poursuite du développement de ce vaccin qui est actuellement en phase 2 clinique aux Etats-Unis. L’utilisation de BPZE1 comme agent anti-inflammatoire et comme vaccin recombinant nasal contre diverses maladies, y compris la Covid-19, est en cours d’étude grâce à un financement du Ministère de la Recherche.

L’équipe développe donc une recherche à forte valeur ajoutée qui a abouti au dépôt de nombreux brevets et 3 accords de licence. Cinq accords avec des partenaires industriels français et internationaux ont également été mis en place. Cette recherche est donc à forte visibilité internationale, débouchant sur des concepts innovants, des partenariats public-privés et des applications concrètes avec des produits (diagnostics, traitements, vaccins) en cours d’évaluation clinique.

Projet transversal

  ERA4TB (European Regimen Accelerator for Tuberculosis)

ERA4TB est un consortium international dont l’objectif est d’accélérer le développement de nouveaux schémas thérapeutiques contre la tuberculose

La tuberculose est la principale cause de décès par maladie infectieuse dans le monde, et le développement continu de la résistance aux antibiotiques rend la maladie très difficile à traiter. ERA4TB est un partenariat public-privé conçu pour révolutionner les traitements antituberculeux. Pour être efficaces, les traitements antituberculeux actuels nécessitent la prise de plusieurs antibiotiques sur un minimum de 6 mois et jusqu’à deux ans, voire plus. L’objectif d’ERA4TB est de remplacer ces traitements antituberculeux par des thérapies idéalement plus brèves, reposant sur des combinaisons modernes, synergiques et sûres de nouveaux antibiotiques. ERA4TB est l’un des plus grands partenariats jamais financés par l’IMI (Innovative Medicine Initiative -EU), destiné à mettre en parallèle toutes les étapes pour identifier rapidement les meilleures combinaisons d’antibiotiques.

Plus de 30 partenaires universitaires et privés de 13 pays participent à ce projet. Parmi elles, quatre équipes de recherche de l’Institut Pasteur de Lille, dont 3 du CIIL, joueront un rôle déterminant dans l’évaluation des associations médicamenteuses, en étudiant leur mode d’action et leur pharmacocinétique, paramètres clés pour identifier les meilleurs schémas thérapeutiques pour les patients tuberculeux.

Membres

Nathalie MIELCAREK
DR2 Inserm, responsable de l’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-5968-9442

Camille LOCHT
DRE Inserm
Numéro ORCID : 0000-0001-7295-7336

Alain BAULARD
DR2 Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-0150-5241

Françoise JACOB-DUBUISSON
DR1 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-5102-1704

Philip SUPPLY
DR1 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0003-3690-3853

Rudy ANTOINE
CRCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-7369-0626

Loïc COUTTE
CRCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-8626-8109

Stéphane CAUCHI
CRCN CNRS
Numéro ORCID : 0000-0003-0737-9300

Carine ROUANET
CR IPL
Numéro ORCID : 0000-0001-9105-1855

Romain VEYRON-CHURLET
CRCN CNRS

Nicolas BLONDIAUX
MCU-PH CH Tourcoing

Christine DEMANCHE
MCU CHU Lille
Numéro ORCID : 0000-0002-5425-8010

Olivier GAILLOT
MCU-PH CHU Lille
Numéro ORCID : 0000-0001-8036-0142

Patrice NORDMANN
Univ Fribourg, Suisse

Dominique RAZE
IR2 Inserm

Anne-Sophie DEBRIE
IE IPL

Sophie LECHER
TS IPL

Emmanuelle PETIT
TCN Inserm

Stéphanie SLUPEK
TCN IPL

Thomas BELCHER
Post-doc

Kamel DJAOUT
Post-doc

Violaine DUBOIS
Post-doc

Violaine DUBOIS
Post-doc

Astrid LENNE
Post-doc

Alex RIVERA
Post-doc

Jonathan CHATAGNON
IE

Laura LEPREVOST
Étudiante en thèse

Fethi KHITER
Étudiant en thèse

Gauthier ROY
Étudiant en thèse

Publications

Blondiaux N, Moune M, Desroses M, Frita R, Flipo M, Mathys V, Soetaert K, Kiass M, Delorme V, Djaout K, Trebosc V, Kemmer C, Wintjens R, Wohlkönig A, Antoine R, Huot L, Hot D, Coscolla M, Feldmann J, Gagneux S, Locht C, Brodin P, Gitzinger M, Déprez B, Willand N, Baulard AR.
Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420.
Science. 2017 355(6330):1206-1211.

Jacob-Dubuisson F, Mechaly A, Betton JM, Antoine R.
Structural insights into the signalling mechanisms of two-component systems.
Nat Rev Microbiol. 2018 16(10):585-593.

Jahnmatz M, Richert L, Al-Tawil N, Storsaeter J, Colin C, Bauduin C, Thalen M, Solovay K, Rubin K, Mielcarek N, Thorstensson R, Locht C ; BPZE1 study team.
Safety and immunogenicity of the live attenuated intranasal pertussis vaccine BPZE1: a phase 1b, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-escalation study.
Lancet Infect Dis. 2020 20(11):1290-1301. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020 20(9):e215.

Jouet A, Gaudin C, Badalato N, Allix-Béguec C, Duthoy S, Ferré A, Diels M, Laurent Y, Contreras S, Feuerriegel S, Niemann S, André E, Kaswa MK, Tagliani E, Cabibbe A, Mathys V, Cirillo D, de Jong BC, Rigouts L, Supply P.
Deep amplicon sequencing for culture-free prediction of susceptibility or resistance to 13 anti-tuberculous drugs.
Eur Respir J. 2020 17:2002338. 

Ngabonziza JCS, Loiseau C, Marceau M, Jouet A, Menardo F, Tzfadia O, Antoine R, Niyigena EB, Mulders W, Fissette K, Diels M, Gaudin C, Duthoy S, Ssengooba W, André E, Kaswa MK, Habimana YM, Brites D, Affolabi D, Mazarati JB, de Jong BC, Rigouts L, Gagneux S, Meehan CJ, Supply P.
A sister lineage of the Mycobacterium tuberculosis complex discovered in the African Great Lakes region.
Nat Commun. 2020 9;11(1):2917.


Mots-clés

Tuberculose ; Pertussis ; Virulence ; Génomique ; Diagnostic ; Vaccins ; Résistance aux antibiotiques

Contact équipe

Nathalie Mielcarek
Responsable d’équipe

nathalie.mielcarek@inserm.fr
03 20 87 10 28