Le Dr Andrew Wang développe une approche des maladies inflammatoires fondée sur une compréhension fine des mécanismes de l’immunité et de leur rôle adaptatif. Formé entre les États-Unis et l’Europe, il s’intéresse aux liens entre génétique, environnement et physiologie pour éclairer la manière dont des réponses immunitaires normales peuvent, dans certains contextes, conduire à la maladie.
Le Dr Andrew Wang est médecin-chercheur en immunologie, formé à Harvard et à l’Université du Texas Southwestern, avec une expérience complémentaire à Paris. Spécialiste des maladies inflammatoires et auto-immunes, il a contribué à mieux comprendre le lupus en identifiant des mécanismes clés impliqués dans le ciblage des organes.
Après un post-doctorat à Yale, ses travaux ont mis en évidence un lien fondamental entre inflammation et métabolisme, montrant que chaque état inflammatoire correspond à des réponses physiologiques spécifiques.
Aujourd’hui professeur assistant à Yale, il dirige un laboratoire qui étudie comment l’environnement influence le système immunitaire et l’évolution des maladies, avec pour objectif de faire progresser une médecine personnalisée.
Comment votre parcours de Harvard à Yale, en passant par le Texas et Paris, a-t-il façonné votre approche de la recherche et votre regard sur les maladies inflammatoires ?
Andrew Wang (AW) : J’ai commencé à étudier l’immunité et l’inflammation parce que ma mère souffre d’un lupus. Je me souviens avoir été assez insatisfait du peu de connaissances que nous avions sur cette maladie, ce qui expliquait selon moi l’absence de meilleurs traitements. Ainsi, lorsque je suis entré à Harvard, j’ai décidé de travailler avec Michael Carroll et j’ai commencé à réaliser que nous manquions également d’une compréhension globale du fonctionnement général du système immunitaire. Après l’obtention de mon diplôme de premier cycle, Mike m’a suggéré de poursuivre mon cursus de MD/PhD auprès de Ward Wakeland à l’UT Southwestern.
Dans le laboratoire de Ward, j’ai énormément appris sur la génétique de l’inflammation et de l’immunité, et j’ai développé une profonde appréciation des perspectives évolutives dans la recherche biomédicale. C’est là que j’ai rencontré Frédéric Batteux. Notre collaboration a mené à mon internat atypique à l’Université Paris Descartes pendant ma formation, maximisant les synergies entre nos groupes. Cela a conduit à des découvertes passionnantes et à un échange médical et scientifique bidirectionnel entre Paris et l’UT Southwestern qui perdure encore aujourd’hui.
Après mon MD/PhD, j’ai choisi de compléter ma formation médicale et de recherche à Yale, sous le mentorat de Ruslan Medzhitov. Ruslan m’a transmis une profonde rigueur pour le développement et l’affinement de cadres conceptuels fondés sur des principes premiers pour aborder les problématiques biomédicales. Ma formation collective au sein de ces environnements si différents et riches sur deux continents a marqué de manière indélébile notre façon d’aborder l’étude des maladies inflammatoires : comprendre en profondeur la physiologie adaptative de l’inflammation façonnée par l’évolution, afin de l’utiliser comme un prisme pour appréhender la physiopathologie. Ma conviction qu’il faut rester intellectuellement curieux et s’exposer intentionnellement à différents paradigmes de pensée est ce qui m’a conduit à effectuer mon année sabbatique actuelle à l’Institut Pasteur de Lille.
Vos premiers travaux ont mis en lumière comment certains mécanismes du système immunitaire peuvent provoquer des atteintes spécifiques dans le lupus. Qu’est-ce que cette découverte vous a appris sur le fonctionnement du système immunitaire et les maladies inflammatoires ?
AW : Mes premiers travaux avec Ward tentaient de répondre à une question qui reste aujourd’hui majeure et en suspens pour les maladies en général : pourquoi certains organes, et non d’autres, deviennent-ils dysfonctionnels au cours d’une pathologie ? Cette question demeure un axe de réflexion et d’expérimentation au sein de mon laboratoire. Nous cherchons de manière générale à comprendre quelles fonctions de quels organes sont critiques pour permettre aux animaux de s’adapter aux agressions, les mécanismes sous-jacents qui déterminent la hiérarchisation des fonctions de ces organes lors de ces défis, ainsi que la logique et les mécanismes sous-jacents aux organes dont les fonctions sont interconnectées. Certains de nos travaux récents sur les axes intestin-cerveau et peau-système immunitaire tentent de répondre à ces questions fondamentales et encore non résolues.
Lors de votre post-doctorat, vous avez montré que différents états inflammatoires s’accompagnent de réponses métaboliques spécifiques dans l’organisme. Comment cette idée a-t-elle influencé votre manière d’étudier les maladies complexes ?
AW : Mes travaux ultérieurs avec Ruslan visaient à aborder des questions fondamentales sur la manière dont les organismes modifient leur physiologie et leurs comportements face à des agressions. Par exemple, lorsque des animaux sont privés de nourriture, ils activent à la fois une physiologie adaptative spécifique (le jeûne) et des comportements spécifiques (la recherche de nourriture) essentiels à leur survie. Lorsqu’ils sont exposés au froid, ils déclenchent la thermogenèse avec et sans frisson ainsi que la recherche de chaleur.
Ces physiologies et ces comportements, hautement conservés et stéréotypés, sont de toute évidence indispensables à la survie. Quelles sont donc les physiologies et les comportements adaptatifs induits par les multiples programmes inflammatoires que l’évolution a façonnés pour nous défendre contre un large éventail d’infections et de lésions ? En le comprenant, nous pourrions obtenir un meilleur éclairage sur les physiopathologies et les comportements pathologiques qui découlent de l’activation de ces réponses évolutives protectrices, lesquelles demeurent incomplètement comprises.
Quels aspects de l’environnement considérez-vous comme les plus prometteurs à étudier pour mieux comprendre le fonctionnement du système immunitaire ?
AW : Certains de nos travaux récents tentent d’aborder la nature du décalage évolutif (evolutionary mismatch). Le fait est que notre architecture évolutive a été optimisée pour un environnement qui n’existe plus dans une grande partie du monde moderne actuel. Cela reviendrait à prendre un poisson évolutivement façonné et génétiquement optimisé pour s’épanouir dans un milieu aquatique à faible salinité, et à le placer dans un environnement à forte salinité. Bien qu’il possède des programmes conçus pour s’adapter aux variations de la teneur en sel, les compromis physiologiques (trade-offs) liés à l’activation de ces programmes, en particulier de manière chronique, conduisent à la physiopathologie.
Dans cet exemple simple, de nombreux éléments différeront en dehors de la concentration en sel, et il a fallu du temps pour identifier que cette différence était la divergence environnementale la plus critique pour ce poisson. Quels aspects précis de l’environnement moderne jouent sur quels compromis physiologiques menant à des physiopathologies dans quelles maladies spécifiques ? C’est ce que nous tentons de décrypter. Nous accordons une attention particulière aux « expériences de la nature » et passons beaucoup de temps à réfléchir aux études sur les jumeaux monozygotes, chez lesquels un patrimoine génétique identique placé dans des environnements similaires conduit pourtant, de manière inattendue, à des expressions phénotypiques de la maladie très différentes. En laboratoire, ce phénomène est fréquemment observé chez des modèles précliniques génétiquement identiques hébergées dans les mêmes cages. Pourquoi l’expression de la maladie est-elle si différente ? Si nous pouvions comprendre les aspects de la biologie qui gouvernent ces trajectoires si distinctes, nous pourrions mieux comprendre et prédire l’évolution clinique des maladies.
Certains environnements, comme les zones urbaines ou rurales, exposent le système immunitaire à des facteurs différents. Selon vous, comment ces différences pourraient aider à mieux comprendre les maladies inflammatoires et, éventuellement, des réactions immunitaires courantes, comme les allergies ?
AW : Les études épidémiologiques démontrent de façon limpide que les maladies auto-immunes et l’allergie sont des maladies modernes et urbaines. Pour l’anecdote, la raison pour laquelle mon laboratoire a commencé à étudier les allergies réside dans le fait que mon fils aîné souffre d’une pathologie allergique sévère, nous avons depuis radicalement modifié notre mode de vie et vivons désormais dans une ferme en activité. Historiquement, cette observation a été attribuée à « l’hypothèse hygiéniste », selon laquelle l’absence d’exposition fréquente aux agents pathogènes entraîne l’expression de la maladie chez les individus porteurs de variants génétiques maintenus au sein de la population parce qu’ils conféraient un avantage de survie dans l’environnement ancestral.
Nous nous demandons s’il existe d’autres facteurs environnementaux propres aux milieux urbains modernes qui favorisent cette expression. Pour accomplir de réels progrès, un effort communautaire sera indispensable, exigeant la contribution de scientifiques fondamentaux issus de multiples disciplines (immunologie, génétique, biologie chimique, microbiologie, neurosciences, etc.), d’épidémiologistes, d’acteurs de la santé publique et de chercheurs cliniciens. Je suis extrêmement ravi de constater les efforts actuels visant à bâtir ces coalitions de recherche.
Entre recherche fondamentale et pratique clinique, vous êtes confronté à des patients aux profils très variés. Comment vos découvertes en laboratoire peuvent-elles aujourd’hui aider à mieux prévenir ou prendre en charge les maladies inflammatoires, et, plus largement, certaines réactions immunitaires comme les allergies, selon l’environnement de vie des patients ?
AW : Mon approche des soins aux patients et de la recherche est pleinement unifiée. Nos efforts pour élucider les mécanismes des différences interindividuelles en laboratoire fondamental s’harmonisent avec la manière dont j’aborde les patients. La « médecine personnalisée », bien que ce terme soit devenu un mot galvaudé aujourd’hui, a toujours été et sera toujours l’objectif de la médecine pour ceux qui la pratiquent avec excellence. Les médecins ne traitent pas des maladies, ils traitent des personnes, et, de toute évidence, chaque individu (même les jumeaux monozygotes) est biologiquement unique. Comprendre les différences biologiques clés chez chaque patient, comment leur génétique singulière et leurs expositions environnementales spécifiques produisent leur propre expression de la maladie, sera la clé pour identifier les traitements et les modifications du mode de vie uniques qui leur seront les plus bénéfiques.
A retenir :
- Les allergies et maladies auto-immunes sont des pathologies modernes et majoritairement urbaines, en progression constante dans les pays industrialisés.
- L’hypothèse du décalage évolutif (evolutionary mismatch) propose que notre système immunitaire, optimisé pour un environnement ancestral, répond de façon inadaptée aux conditions de vie actuelles.
- Deux individus avec le même patrimoine génétique, y compris des jumeaux peuvent développer des expressions très différentes d’une même maladie selon leur environnement. Comprendre pourquoi est un axe de recherche central.
- La médecine personnalisée n’est pas un concept futuriste : c’est l’objectif fondamental d’une médecine qui traite des personnes, pas des maladies.
- Les axes intestin-cerveau et peau-système immunitaire constituent des pistes prometteuses pour décrypter les mécanismes des maladies inflammatoires complexes.
