Depuis de nombreuses années, le laboratoire du Dr Jean Charles Lambert est l’un des leaders mondiaux de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, en particulier dans l’étude de sa composante génétique. Ses travaux ont largement contribué à l’identification de la plupart des facteurs génétiques impliqués dans le développement de cette maladie. Parmi eux, le gène APOE est le principal facteur de risque génétique connu, suivi du gène BIN1.
BIN1 : un gène étroitement lié à la maladie d’Alzheimer
Le gène BIN1 joue un rôle important dans l’endocytose. Chez l’Homme, plus de 10 isoformes, c’est-à-dire des différentes versions, de BIN1 existent mais leur fonction et leur rôle précis dans la maladie d’Alzheimer restent encore mal compris.
C’est quoi l’endocytose ? L’endocytose c’est un mécanisme qui permet aux cellules d’internaliser des molécules. Ce processus est essentiel au bon fonctionnement des neurones. En effet, les neurones communiquent entre eux grâce aux synapses, via la libération de vésicules contenant des molécules chimiques, appelées neurotransmetteurs. Ces molécules sont ensuite captées par le neurone voisin afin d’assurer la transmission du message nerveux. Cette communication nécessite un recyclage permanent des composants synaptiques, auquel participe l’endocytose. Ceci est d’autant plus pertinent car BIN1 est localisé au niveau des synapses.
Au sein de l’équipe du Dr Jean-Charles Lambert, le Dr Erwan Lambert, sous la direction des Drs Pierre Dourlen et Devrim Kilinc, et leurs collaborateurs se sont intéressés à trois isoforme de BIN1 :
- Les isoformes 1 et 9 de BIN1, exprimées dans le cerveau, l’isoforme 1 étant même spécifiquement exprimée dans les neurones
- L’isoforme 8 de BIN1 qui, elle, n’est pas exprimée dans le cerveau.
Pour étudier leurs effets, les chercheurs ont utilisé un modèle de drosophile (mouche du vinaigre) exprimant chacune, une de ces isoformes humaines. La drosophile est un modèle de recherche précieux car les fonctions du BIN1 humain y sont conservées.
Une version de BIN1 particulièrement nocive pour les neurones
Les résultats de cette étude ont mis en évidence que seule l’isoforme 1 de BIN1 altère le fonctionnement des synapses. En effet, les neurones exprimant cette isoforme présentent une perte de leur activité électrophysiologique, signe d’une transmission de l’information moins efficace entre les neurones, au niveau de la synapse. Cette altération s’accompagne d’une accumulation de vésicules synaptiques, indiquant une perturbation du trafic vésiculaire.
Les chercheurs ont également identifié un mécanisme susceptible d’expliquer ces anomalies. Ils montrent qu’un dysfonctionnement du trafic intracellulaire, impliquant notamment la protéine Rab11, contribue aux effets toxiques de l’isoforme 1 de BIN1 sur les synapses. Dans le modèle de drosophile, l’augmentation de l’activité de Rab11 permet d’ailleurs de prévenir une partie des défauts de transmission synaptique observés.
De plus, l’étude révèle que l’isoforme 1 de BIN1 modifie la structure des synapses. Les chercheurs ont observé une augmentation du nombre de petits boutons synaptiques, ainsi que de boutons dits satellites, c’est-à-dire qui se forment de manière ectopique. Ces résultats témoignent d’une perturbation de l’organisation de connexions entre les neurones.
Les effets toxiques de l’isoforme 1 de BIN1 observées sur la fonction et la structure des synapses chez la drosophile, ont également été confirmés dans un modèle de mammifère (modèles précliniques),renforçant ainsi la pertinence des résultats. Ils ont montré que les effets délétères de BIN1iso1 ne sont observés que lorsque cette isoforme est surexprimée dans le compartiment présynaptique, c’est-à-dire au niveau de la terminaison du neurone en amont de la synapse qui émet le signal nerveux. Dans ces conditions, les connexions entre neurones sont moins nombreuses et la communication au sein du réseau neuronal est perturbée.
Une découverte qui ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques
Ces travaux mettent en évidence la toxicité de l’isoforme 1 de BIN1 sur les synapses et apportent des connaissances sur les mécanismes moléculaires par lesquels BIN1 peut contribuer à la neurodégénération observée, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Compte tenu de l’association génétique entre le gène BIN1 et cette pathologie, ces résultats suggèrent qu’un ciblage thérapeutique spécifique des différentes isoformes de BIN1 pourrait constituer une stratégie prometteuse.
Lambert E, Gelle C, et al. BIN1 gain-of-function in the presynaptic compartment leads to isoform-specific synaptotoxicity. Alzheimers Res Ther. 2026 Jun 3. doi: 10.1186/s13195-026-02103-7. Epub ahead of print. PMID: 42237143.
