La fibrose est un mécanisme naturel de réparation des tissus qui devient pathologique lorsqu’elle s’emballe. En réponse à une agression chronique telle qu’une infection virale, une consommation excessive d’alcool ou des troubles métaboliques, elle conduit à une modification de l’architecture tissulaire, à une augmentation de la rigidité des organes et peut, à terme, altérer leur fonctionnement. Dans le foie, la fibrose constitue une complication majeure de nombreuses maladies chroniques comme les hépatites virales, la maladie hépatique liée à l’alcool (ALD) ou la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), plus communément appelée la maladie du “foie gras”. Elle représente un des principaux facteurs contribuant à la mortalité de ces maladies et est associée à un risque accru de complications hépatiques et cardiovasculaires. Pourtant, les traitements permettant de cibler directement la fibrose restent aujourd’hui limités. Au cours du processus de fibrose, des cellules spécialisées du foie, appelées cellules stellaires hépatiques, jouent un rôle central. Normalement quiescentes, elles peuvent être activées en réponse à une lésion du tissu hépatique et à de l’inflammation.
Une fois activées, elles produisent de grandes quantités de matrice extracellulaire, notamment du collagène, qui assure normalement le soutien structurel des tissus. Cette accumulation de matrice extracellulaire participe au développement de la fibrose hépatique.
Le passage d’un état quiescent à un état activé s’accompagne d’une reprogrammation du fonctionnement des cellules stellaires hépatiques, notamment de leur métabolisme. Ce métabolisme cellulaire est en partie régulé par un mécanisme fondamental : l’horloge circadienne. Présente dans presque toutes les cellules de l’organisme, cette horloge biologique interne synchronise de nombreuses fonctions avec un cycle d’environ 24 heures.
Si plusieurs travaux avaient déjà établi un lien entre dérèglements circadiens et fibrose, les mécanismes moléculaires reliant l’horloge biologique à l’activation des cellules stellaires hépatiques restent encore inconnus. L’horloge agit-elle directement sur ces cellules ? Et si oui, par quels intermédiaires ?
Pour répondre à ces questions, le Dr Manuel Johanns, le Dr Alexandre Berthier et le Dr Philippe Lefebvre au sein de l’Inserm UMR1011 RNMCD, ont d’abord étudié des échantillons de foie de patients atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) présentant différents stades de fibrose.
Leurs résultats montrent que les gènes de l’horloge circadienne restent exprimés dans les foies malades. Cependant, leurs oscillations quotidiennes sont altérées. Ce n’est donc pas l’existence de l’horloge biologique qui disparaît, mais bien son fonctionnement rythmique qui semble perturbé au cours de la maladie.
Les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer si la perturbation de l’horloge circadienne observée dans les foies malades avait une conséquence directe sur l’activation des cellules stellaires hépatiques. Pour cela, ils ont modifié l’activité de plusieurs acteurs essentiels de l’horloge, en commençant par BMAL1. Lorsque BMAL1 est supprimée, les cellules stellaires hépatiques restent davantage dans un état quiescent et passent moins facilement vers un état activé.
Les chercheurs ont également testé l’effet de l’activation de REV-ERBα, un répresseur de BMAL1. Là encore, l’activation de cette voie limite la transition des cellules stellaires hépatiques quiescentes vers un état activé.
Les chercheurs ont ensuite cherché à comprendre comment l’horloge circadienne pouvait contrôler cette transition vers un état activé des cellules stellaires hépatiques. Leurs analyses ont permis d’identifier une voie moléculaire impliquant notamment REV-ERBα et la transgéline, une protéine qui participe à l’organisation du cytosquelette, l’architecture interne de la cellule.
Cette voie contrôle notamment la capacité des cellules stellaires hépatiques à acquérir un état contractile, une caractéristique de leur activation précoce. En effet, avant de produire de grandes quantités de matrice extracellulaire et de participer à l’installation de la fibrose, les cellules stellaires changent de comportement : elles réorganisent leur cytosquelette et deviennent plus contractiles.
Ces résultats montrent ainsi que l’horloge circadienne intervient dès les premières étapes de l’activation des cellules stellaires hépatiques, avant même l’installation complète de la fibrose.
A terme, mieux comprendre ces mécanismes pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques visant à cibler l’activation de ces cellules et ralentir l’évolution de ces maladies chroniques du foie vers des formes plus sévères, telles que la fibrose.
M. Johanns, A. Berthier, et al. The circadian clock controls hepatic stellate cell activation via a BMAL1/CK1ε/REV-ERBα/transgelin signaling pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (30) e2611767123, https://doi.org/10.1073/pnas.2611767123 (2026).
Inserm UMR1011 – Récepteurs nucléaires, maladies métaboliques et cardiovasculaires Inserm – Université de Lille – CHU de Lille – Institut Pasteur de Lille
