Diabète : vers des traitements personnalisés plus efficaces

 

Mise à jour : Octobre 2022

Le diabète affecte plus de 537 millions de personnes dans le monde (soit 1 personne sur 10), dont 61 millions en Europe. L’augmentation des cas de diabète est en constante augmentation et devrait atteindre 643 millions de patients diabétiques pour 2030 et 784 millions pour 2045. De plus, 6, 7 millions de personnes sont décédées en 2021 en raison de leur diabète, soit une augmentation de 2,5 millions par rapport à 2019 (source : Atlas 2021 de la International Diabetes Federation).

Ainsi toutes les 6 secondes, une personne meurt du diabète. Véritable épidémie silencieuse et pourtant très meurtrière, le diabète tue plus que le sida, la tuberculose et la malaria réunis. En France, 5 millions de personnes sont atteintes d’un diabète. Plus alarmant encore, au moins 700 000 personnes sont diabétiques et ne le savent pas. Pour tenter d’enrayer l’épidémie, les unités de recherche de l’Institut Pasteur de Lille au sein du laboratoire EGID (European Genomic Institute for Diabetes) agissent sur tous les fronts.

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Qu’est-ce que le diabète ?

Le diabète est caractérisé par une élévation anormale du taux de glucose (sucre) dans le sang. Le glucose apporte l’énergie aux différents tissus de l’organisme. Si le taux de glucose dans le sang reste stable après un repas ou après un effort physique, c’est qu’il existe un système régulateur complexe dans lequel l’insuline joue un rôle primordial puisque c’est elle qui assure l’entrée et/ou l’utilisation du glucose par les cellules. Quand l’organisme fonctionne normalement, ce taux reste relativement stable autour de 1g/litre. Selon les critères de l’Organisation mondiale de la Santé, le diabète s’installe quand la glycémie à jeun est supérieure ou égale, à au moins deux reprises, soit à 1,26 g/l. L’hémoglobine glyquée est le meilleur indice de surveillance du diabète et de l’efficacité des traitements anti-diabétiques. Il permet d’estimer la glycémie moyenne des 2 mois précédents et indique le risque de complications à long terme. Une hémoglobine glyquée normale est inférieure à 6,5%.

Le diabète de type 1 se manifeste généralement dès l’enfance ou l’adolescence, et conduit à une destruction des cellules bêta synthétisant l’insuline dans les îlots de Langerhans du pancréas. Il s’agit d’une maladie auto-immune.

Dans le diabète de type 2, l’organisme ne réagit plus normalement à l’insuline qui est, en outre, sécrétée insuffisamment par le pancréas. Le glucose est alors mal utilisé par les cellules, ce qui explique l’élévation de la glycémie au-dessus des valeurs normales. Ce diabète se manifeste généralement après l’âge de 40 ans mais parfois plus tôt chez les personnes en situation d’obésité ou dans des familles présentant plusieurs cas de personnes diabétiques Il peut également  se manifester chez des femmes présentant un diabète gestationnel, diabète le plus souvent temporaire qui survient chez 6 % des femmes enceintes (et plus dans certains groupes ethniques).

Il existe aussi d’autres formes plus rares de diabète comme le diabète MODY (Maturity Onset Diabetes Of the Young. Il s’agit d’un diabète très familial à début généralement précoce, lié à la mutation d’un des gènes clé de la sécrétion de l’insuline, mais qui peut survenir plus tardivement. Il est alors confondu avec le diabète de type 2 commun. Entre 2 % et 3 % des diabètes de type 2 ont une cause monogénique dont la découverte peut permettre la mise en route d’un traitement personnalisé plus efficace et moins contraignant (par exemple arrêt de l’insuline ou même de tout traitement médicamenteux) : on parle alors de gènes activables, car l’identification de mutations conduit à une prise en charge spécifique dite « de précision ».

Au-delà de ces formes monogéniques de diabète, l’hérédité joue un grand rôle dans le développement du diabète de type 2 commun : on estime à 70 % le poids des gènes dans ce type de diabète et environ 250 gènes ont été identifiés ces dernières années, en particulier grâce aux travaux des équipes de l’Institut Pasteur de Lille. 

Le diabète a des conséquences bien plus graves qu’on ne pourrait le penser. Que ce soit au niveau du cœur, des reins, des nerfs, des yeux, et même des pieds… Il empêche de bien vieillir et représente l’une des cinq premières causes de mortalité dans le monde. Grâce au soutien des donateurs et testateurs, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille, qui ont été pionniers de recherches sur le diabète en France depuis 25 ans, œuvrent au quotidien pour améliorer la prise en charge et la vie de milliers de patients diabétiques.

Les facteurs de risques du diabète

En plus de l’âge, les antécédents familiaux ont un impact très fort sur le risque de développer un diabète. Ainsi, la génétique est l’un des premiers facteurs de risque. Le surpoids joue également un rôle notamment au niveau de la ceinture abdominale. S’ajoutent la sédentarité, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, l’hypertension artérielle, l’excès de cholestérol… Maigrir ou maintenir son poids de forme en alliant alimentation équilibrée (notamment par la consommation de fruits et de légumes, ainsi que d’aliments riches en fibre) et activité physique régulière est encore la meilleure des préventions.

Chez les femmes, avoir eu du diabète durant sa grossesse, ou avoir eu un bébé, avec un poids de naissance supérieur à 4 kilos est un facteur de risque supplémentaire.

Les symptômes du diabète

Les signes du diabète de type 1 sont identiques quel que soit l’âge, et surviennent en général brutalement, en quelques jours ou semaines : soif intense, envie fréquente d’uriner, appétit augmenté qui, paradoxalement, s’associe à un amaigrissement, parfois une haleine qui sent l’acétone, maux de ventre et vomissements, fatigue.

Le diabète de type 2 évolue souvent en silence puisqu’il peut s’écouler plus de dix ans entre le début de la maladie et son diagnostic. Les signaux d’alerte peuvent être les mêmes que ceux du diabète de type 1 mais ils sont plus rares et moins intenses. Le diabète de type 2 est souvent découvert à l’occasion d’un dépistage (conseillé à partir de 40 ans) ou révélé par des complications (infarctus, douleurs dans les jambes, baisse d’acuité visuelle, troubles de l’érection…).

Les effets du diabète

Le diabète peut causer des complications très graves dans l’ensemble du corps et empêche de bien vieillir. Que ce soit au niveau du cœur, des reins, des nerfs, des yeux (la rétinopathie diabétique est la première cause de cécité avant 65 ans) et même des pieds (en France près de 10 000 amputations sont dues aux complications du diabète). En 2020, les diabétiques ont une espérance de vie diminuée de 6 années et 1/3 des nouveaux diabétiques auront des complications qui leur causeront un handicap souvent sévère. Il est indispensable de mieux comprendre et soigner le diabète pour faire mieux.

Nos recherches pour lutter contre le diabète

Grâce au soutien de donateurs, testateurs et entreprises mécènes, le diabète est un axe fort des recherches menées à l’Institut Pasteur de Lille. Dans ce combat, les chercheurs rassemblent de nombreuses forces à travers 3 grands axes de recherche sur le diabète.

Tout d’abord, un axe dédié à la génétique. Les équipes tentent de comprendre ce qui se passe au cœur de nos gènes et les conséquences des dispositions particulières du génome sur le métabolisme du glucose et la survenue du diabète. L’unité menant ces recherches est un des leaders mondiaux de la génétique depuis 1992. Les scientifiques décryptent également les interactions entre le diabète et les autres pathologies associées, afin de comprendre comment le diabète agit sur d’autres maladies métaboliques et inversement. Enfin, une unité est dédiée à l’application médicale afin d’innover dans le traitement du diabète dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients diabétiques.

Génétique

Les objectifs de recherche de l’unité « (Epi)génomique Fonctionnelle et Physiologie Moléculaire », sont d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité au diabète de type 2 et à l’obésité, et de mieux diagnostiquer les formes de diabète et obésité d’origine monogénique permettant une médecine personnalisée selon le sous-type génétique. Cette unité dirigée par le professeur Philippe Froguel est reconnue internationalement. C’est elle qui a été à l’origine de la découverte des premiers gènes impliqués dans les formes monogéniques du diabète, ainsi que des premiers gènes de susceptibilité au diabète de type 2.

L’équipe vient de publier ses résultats issus de l’analyse des génomes d’un panel de 74 629 individus issus d’études françaises, anglaises et américaines afin d’identifier les mutations pathogènes du diabète monogénique chez des patients ayant une forme apparemment commune de diabète de type 2.

Ces résultats ont révélé que plus de 2% des patients avec un diabète de type 2 apparemment commun étaient en fait porteurs de mutations de gènes actionnables du diabète monogénique, c’est-à-dire qu’ils permettent la personnalisation des traitements (par exemple arrêter l’insuline pour des médicaments autres plus efficaces dans ces cas précis et moins chers).

Les résultats de cette nouvelle étude lilloise permettront à terme un maillage plus fin dans le diagnostic et d’éviter aux patients concernés des traitements peu efficaces, car ils ne ciblent pas la cause du diabète.

La médecine personnalisée des diabètes étant l’objectif principal du Centre National de Médecine de Précision lillois PreciDIAB, ces résultats prometteurs permettront de lancer des projets de recherche interventionnelle pour ces patients porteurs de mutations dans les gènes actionnables du diabète monogénique.

Comorbidité

L’unité de recherche « Recepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète » de l’Institut Pasteur de Lille, s’intéresse aux interactions entre diabète et autres maladies. « On ne peut plus se contenter de regarder le diabète qu’au niveau du métabolisme du glucose et chercher de nouveaux médicaments qui agiront sur la glycémie », explique le Pr Bart Staels, directeur de cette unité. Ainsi, les chercheurs s’intéressent aux mécanismes physiopathologiques du diabète et ses complications telles que la maladie du foie « gras » (NAFLD, Non Alcoholic Fatty Liver Disease), les maladies cardiovasculaires et le psoriasis. Une attention particulière est portée aux récepteurs nucléaires, des protéines actives dans le noyau des cellules qui ont la capacité de modifier l’expression des gènes qui peuvent provoquer ces maladies. L’unité du Pr Staels compte de nombreux médecins qui travaillent avec des malades au CHU de Lille. Récemment, l’unité a fait quelques grandes découvertes.

Le NAFLD est la manifestation hépatique du syndrome métabolique associé à l’obésité et au diabète de type 2. Sur le long court, la NAFLD peut aboutir à une fibrose hépatique, induisant ultimement une cirrhose ou un cancer. Ces pathologies chroniques n’ont pas de traitement à ce jour, et de nombreuses études épidémiologiques rapportent un risque accru d’apparition de pathologies cardiovasculaires comme l’athérosclérose, l’insuffisance cardiaque ou l’arythmie, chez ces patients. Cependant, les mécanismes liant les NAFLD aux pathologies cardiaques sont imparfaitement compris. Nos travaux suggèrent une dérégulation du système immunitaire induite par la NAFLD, favorisant l’apparition de foyers de cellules inflammatoires et de fibrose dans le muscle cardiaque. Ces données viennent renforcer les études cliniques de notre équipe explorant le phénotype dysmétabolique et hépatique et la survenue d’événements cardiovasculaires des patients subissant une chirurgie cardiaque. L’abondance et la diversité insoupçonnées des cellules immunitaires dans le cœur et le foie ainsi que la communication entre ces deux organes, possiblement via le système immunitaire est un concept totalement nouveau et inexploré. Ces travaux ont pour ambition d’ouvrir la voie à des thérapies immunologiques dans les maladies du cœur et du foie, considérées jusqu’à présent comme indépendantes.

Les travaux de l’unité ont également permis de mieux comprendre la transition du foie gras vers la stéato-hépatite non-alcoolique (NASH) et d’identifier des cibles potentielles pour son traitement à travers notamment des agents immunomodulateurs. Il a été également démontré que la NASH avait des caractéristiques différentes chez l’homme et la femme, ce qui amène à reconsidérer le diagnostic et les éventuels traitements de cette maladie en fonction du sexe. En outre, les travaux de l’équipe ont montré que le système immunitaire contribue de manière importante à cette maladie métabolique, ce qui ouvre des perspectives quant à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Finalement, les chercheurs ont démontré le lien de causalité entre un régime (trop) riche en graisses et une aggravation de maladies inflammatoires telles que le psoriasis. Cette découverte permet d’envisager de moduler certains types de réactions immunitaires, notamment inflammatoires, voire d’atténuer des pathologies, en altérant le métabolisme des acides gras et/ou en modifiant les comportements alimentaires.

Si le diabète est un facteur de risque de complication pour les opérés cardiaques, la chirurgie bariatrique peut diminuer, voire faire disparaître le diabète, indépendamment même de la perte pondérale. A ces observations, l’unité de Bart Staels vient d’apporter un éclairage nouveau en démontrant le rôle joué par les acides biliaires.

On savait déjà qu’un diabète mal soigné pouvait avoir des conséquences graves sur de nombreux organes, de la tête aux pieds. On sait désormais que le champ d’action de cette pathologie est encore bien plus vaste. Le diabète n’est pas prêt de perdre son titre de maladie du siècle.

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Application clinique

Une des équipes de recherche mène de nombreux travaux pour guérir le diabète de type 1, notamment sur une thérapie cellulaire du diabète : l’allogreffe d’îlots de Langerhans. Il s’agit d’un partenariat avec les services de chirurgie endocrinienne (Pr Pattou) et d’Endocrinologie-Diabétologie-Métabolisme (Pr Vantyghem) du CHU de Lille. Cette thérapie a pour but de restaurer une glycémie normale, chez des patients diabétiques de type 1 sévère qui sont incapables de sécréter de l’insuline, car dans leur organisme, les cellules qui normalement ont cette fonction, sont détruites par leur système immunitaire. Pour cela, l’équipe isole ces îlots à partir de pancréas issus des dons d’organes et les greffent aux patients ce qui permet de restaurer une glycémie normale, sous couvert d’un traitement immunosuppresseur. L’équipe s’intéresse plus particulièrement aux diabétiques les plus instables, qui ont du mal à réguler leur glycémie avec des prises d’insuline exogènes et qui sont sujet à de graves hypoglycémies. Après plus de 20 ans de recherche et d’essais cliniques, cette thérapie cellulaire est devenue en décembre 2021 une réalité clinique par sa reconnaissance par le système de santé fFrançais. Ainsi, cette nouvelle greffe est désormais sur la liste des actes et prestations de la sécurité sociale et peut être proposée à l’ensemble des malades diabétiques de type 1 instables par les endocrinologues. Dans ce domaine, les chercheurs du’ laboratoire d’EGID restent leaders français et sont reconnus internationalement en transmettant leurs expertises à différents centres hospitaliers.

L’équipe travaille également sur les autogreffes. Dans certains cas, les patients ayant un trouble pancréatique, sont obligés de subir une ablation partielle ou totale du pancréas. Dans ces cas précis, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille récupèrent le pancréas, isolent les îlots et regreffent aux patients leurs propres cellules. Il s’agit d’une thérapie cellulaire, pour éviter que ces personnes ne deviennent diabétiques suite à une pancréatectomie.
En parallèle de ces projets, l’équipe du professeur Pattou travaille également à comprendre les effets des chirurgies du tube digestif sur la régulation de la glycémie. Les chercheurs essayent d’expliquer les effets bénéfiques d’un gastrique bypass pour la rémission du diabète de type 2 chez la personne en situation d’obésité, notamment à travers l’effet du sel dans la réabsorption du glucose au niveau intestinal avant et après cette intervention chirurgicale. Les soutiens permettent également d’étudier la régulation des hormones pancréatiques. En effet, le pancréas sécrète de nombreuses hormones : l’insuline, le glucagon et la somatostatine, chacune jouant un rôle spécifique sur la régulation de la glycémie. L’équipe s’est aperçue que leurs effets via des récepteurs peuvent être régulés dans certains contextes. Aujourd’hui, cette unité de recherche s’intéresse plus précisément à la compréhension des phénomènes qui induisent une altération de la sécrétion physiologique des hormones pancréatiques.

Les transporteurs de glucose jouent certainement un rôle clé dans ce contexte. Nos chercheurs ont démontré pour la première fois l’expression du transporteur de glucose SGLT2 dans la cellule alpha du pancréas humain, ainsi que la modulation de son expression en fonction de l’état de progression de la maladie diabétique. L’inhibition de SLC5A2 par le traitement à la dapagliflozine, un médicament récent pour le traitement du diabète de type 2, a déclenché la sécrétion de glucagon, limitant ainsi la diminution du glucose plasmatique induite par le jeûne. De plus, ils ont démontré que l’expression très hétérogène de la protéine SGLT2 dans les îlots pancréatiques humains et la variabilité des réponses induites par le glucagon contribuent aux différences interindividuelles de la réponse aux inhibiteurs du SGLT2. L’équipe de recherche s’implique donc dans la compréhension des mécanismes d’action des médicaments antidiabétiques les plus récents, afin de préconiser une utilisation appropriée et de viser une nouvelle approche globale de la prévention, du diagnostic, du traitement et du suivi des maladies, selon les caractéristiques spécifiques de chaque individu. L’équipe de recherche a démontré que le co-traitement avec le liraglutide et la dapagliflozine produit une réduction durable de la glycémie par rapport à chaque médicament utilisé seul. En outre, le liraglutide réduit la sécrétion de glucagon induite par la dapagliflozine en augmentant la libération de somatostatine, ce qui permet de comprendre comment l’activation intra-îlot du GLP1R est essentielle à la régulation de l’homéostasie du glucose. Plus récemment, l’équipe du docteur Bonner, en collaboration avec celle du professeur Prevot a aussi démontré que le liraglutide, un médicament analogue de l’hormone GLP1 sécrétée par l’intestin, doit pénétrer le cerveau pour exercer ses actions sur la satiété, le contrôle du poids corporel et l’augmentant l’oxydation des acides gras. Ce liraglutide pénètre dans l’hypothalamus via des cellules épididymiques spécialisées, appelées tanacites, qui agissent comme un pont entre la circulation périphérique et le cerveau, organe régulateur principal de l’état énergétique/métabolique de l’organisme.

Les équipes de recherche du laboratoire EGID a ont également mis en place la constitution d’une tissuthèque. Il s’agit d’un ensemble de prélèvements de tissu qui est réalisé avant et après une opération chirurgicale. Cette tissuthèque est une mine d’information notamment pour observer l’évolution sur les tissus de l’effet d’une chirurgie métabolique. Le professeur Froguel qui travaille sur les gènes, peut regarder la modulation d’un gène au cours du temps suite à l’opération ou suite à différents effets.
Reconnus mondialement aussi bien sur le diabète de type 1 que de type 2, les chercheurs luttent au quotidien, main dans la main, afin d’aider les millions de diabétiques à travers le monde. Pour continuer les recherches sur le diabète, les équipes ont besoin de vous.

PreciDIAB : Le centre national de médecine de précision des diabètes

Sur la base de toutes les connaissances acquises par les équipes de l’EGID à travers la recherche fondamentale, un grand projet nommé PreciDIAB a été élaboré dès 2018 pour transposer ces travaux vers des applications cliniques. Ce projet porté par le Professeur Philippe Froguel a été reconnu par un jury international et labellisé par l’état Centre National de Médecine de Précision des Diabètes le 01 décembre 2019. Coordonné par l’ISTE-ULNE, PreciDIAB est soutenu par la Métropole Européenne de Lille, Amiens Métropole, la Région Hauts-de-France, l’Agence Nationale de la Recherche ainsi que l’Union Européenne.

Le Centre regroupe en son sein des spécialistes multidisciplinaires avec un objectif commun : développer de nouveaux moyens de prévention, de prise en charge et de traitement des patients diabétiques afin de contrer la maladie et ses conséquences pour ainsi offrir aux patients diabétiques une qualité et une espérance de vie égale à celle des non-diabétiques.

Depuis son ouverture, PreciDIAB a lancé un ensemble de projets collaboratifs d’envergures, portés par des institutions majeures telles que l’I-SITE ULNE, l’Université de Lille, le CHU de Lille, le CHU d’Amiens, l’Institut Pasteur de Lille, Eurasanté, la Société Francophone du Diabète et la Fédération Française des Diabétiques. Ces institutions ont un rôle fondamental au sein de PreciDIAB afin de répondre aux ambitions du Centre National qui sont :

  • la recherche translationnellequi permet de comprendre les mécanismes liés à la maladie et ses complications
  • la recherche clinique, afin de déployer des études cliniques qui vont permettre de valider les différentes expérimentations de prévention et de prise en charge personnalisée
  • la dissémination/valorisationpour développer de nouveaux partenariats avec pour objectif d’aboutir à une diffusion large des nouvelles avancées majeures au service des patients
  • l’enseignement pour partager et diffuser l’ensemble des connaissances acquises aux étudiants et aux professionnels de santé grâce à des formations sur la médecine de précision

PreciDIAB est un programme global de recherche qui défend une approche holistique de la santé afin de développer la médecine de précision de demain.

Côté prévention, deux études de grande ampleur ont été lancées l’année dernière :

  • La première s’intitule ELIPSE – Etude Lilloise de Prévention Santé des Enfants- et vise à favoriser le bien-être des enfants en prévenant l’installation d’un surpoids qui pourrait être durable. Portée par le CHU de Lille et le Centre National PreciDIAB en collaboration avec le GHICL et les associations APESAL et PrevSanté MEL, elle est déployée dans l’ensemble des classes de CP des villes de Lille et Hellemmes. Lors de la première année, 800 enfants ont été pesés et mesurés et les résultats ont montré qu’un tiers des enfants présentés une anomalie sur leurs courbes de corpulence. Ces résultats démontrent l’importance d’accompagner les familles afin de renforcer leurs compétences pour une prévention efficace dès le plus jeune âge. Ainsi, ELIPSE propose aux familles des enfants repérés à risque un programme éducatif composé d’ateliers ludiques autour de l’alimentation, de l’activité physique et du bien-être. A ce jour, 50 familles bénéficient du programme ELIPSE et, pour la 2e année qui démarre, l’objectif est de faire participer plus de 200 familles à l’aventure ELIPSE !

 

  • La seconde étude de prévention du Centre National PreciDIAB est portée par l’Institut Pasteur de Lille. Dénommée PrevenDIAB, cette étude se déroule au Centre d’Examens de Santé de l’Institut Pasteur de Lille et à vocation à mieux comprendre les causes biologiques, cliniques et environnementales du prédiabète, tout particulièrement chez les personnes en situation de précarité. En moins d’un an, 500 personnes ont accepté de participer à l’étude et nous prévoyons d’atteindre 2200 participants d’ici fin 2023 ! Au-delà de la compréhension du prédiabète, l’objectif est de développer des méthodes de prévention avant les 1ers signes afin d’éviter le développement d’un diabète et des complications associées. Ainsi, en complément, un programme de coaching personnalisé sera proposé l’année prochaine aux personnes présentant un prédiabète afin d’étudier son efficacité pour retrouver une glycémie normale rapidement et de manière durable.

Découvrez le podcast d’Antonia Gasch Illescas, responsable du projet PrevenDiab.

Thématique de recherche

diabète et obésité pasteur lille