Diabète et obésité

Bien que leur origine génétique soit différente, l’obésité et le diabète sont deux maladies très liées. En effet, l’obésité est le premier facteur de risque du diabète et 80% des obèses sont diabétiques. Pire encore, si le diabète se développe dans le monde, c’est parce que de plus en plus de personnes sont obèses ou en surpoids. L’obésité et le diabète sont deux maladies qui empêchent de bien vieillir en bonne santé et réduisent l’espérance de vie des malades. Le diabète est un axe fort des recherches menées à l’Institut Pasteur de Lille, grâce au soutien de donateurs et partenaires.

Mieux comprendre le diabète

Plus de 4,5 millions de personnes en France sont diabétiques, mais environ 1 million d’entre elles l’ignorent ! La situation est particulièrement préoccupante dans la région Hauts-de-France où l’association de facteurs génétiques et sociaux entraîne un risque de diabète de type 2 et d’obésité significativement supérieur à la moyenne nationale : 5,5 % de la population. Le diabète se caractérise par une élévation anormale du taux de glucose (ou sucre) dans le sang. Le glucose apporte l’énergie aux différents tissus de l’organisme. Si le taux de glucose dans le sang reste stable même après un repas ou après un effort physique, c’est qu’il existe un système régulateur complexe dans lequel l’insuline joue un rôle primordial puisque c’est elle qui assure l’entrée et/ou l’utilisation du glucose par les cellules.

Le diabète de type 1 (environ 5 % des cas de diabète en France) a pour origine une sécrétion insuffisante d’insuline par le pancréas, ce dernier détruisant peu à peu les cellules bêta où les îlots de Langerhans synthétisent l’insuline. Ce diabète se manifeste généralement dès l’enfance ou l’adolescence. Le corps ne fabriquant plus du tout d’insuline, l’unique traitement actuellement disponible reste l’apport régulier d’insuline associé à une alimentation équilibrée.

Dans le diabète de type 2, c’est la glycémie qui ne réagit plus à l’insuline sécrétée par le pancréas. Le glucose est alors mal utilisé par les cellules, expliquant l’élévation de la glycémie au-dessus des valeurs normales. Ce diabète se manifeste généralement après l’âge de 40 ans. Plusieurs types de traitements peuvent être proposés en complément d’une alimentation équilibrée.

Il existe aussi d’autres formes plus rares de diabète comme le diabète gestationnel (diabète temporaire qui survient chez 6% des femmes enceintes) ou le diabète MODY (Maturity Onset Diabetes Of the Young), un diabète lié à la mutation d’un gène qui représenterait 2 à 5 % des diabètes non insulino-dépendants.

Les recherches sur le diabète et l’obésité à l’Institut Pasteur de Lille

L’unité de recherche sur la génétique du diabète et de l’obésité a été créée à l’Institut Pasteur de Lille en 1995. Elle est composée de cinquante personnes, chercheurs enseignants et ingénieurs. Cette unité est à l’origine du laboratoire d’excellence (labex) EGID et de l’équipement d’excellence de génomique (equipex) LIGAN médecine personnalisée, au service de la recherche médicale et des patients victimes de maladies génétiques ou de cancers.

L’objectif de l’EGID est d’offrir des conditions optimales d’une recherche “translationnelle” sur le diabète de réputation mondiale améliorant réellement la vie des diabétiques. L’unité fonctionne en deux équipes. Une organisation qui a permis tout d’abord l’identification de nouvelles voies conduisant aux maladies métaboliques, puis à l’établissement de modèles cellulaires permettant leur étude précise, puis la mise au point de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Des équipes en particulier travaillent sur les origines génétiques du diabète. A ce titre, l’unité a été la première équipe au monde a démontrer l’existence de formes monogéniques de diabète et d’obésité, puis à explorer le génome des diabétiques et des obèses à la recherche de variants génétiques communs (études pan génomiques dites GWAS).

Si le diabète est bien souvent entraîné par l’obésité ou le surpoids et que la glycémie peut être améliorée grâce à un rééquilibrage alimentaire, la génétique peut également jouer un rôle dans son apparition. Le Pr Froguel précise que “l’obésité vient du cerveau et de l’intestin et concerne la régulation alimentaire, alors que le diabète vient du pancréas et de la sécrétion de l’insuline.”

En parallèle, une autre unité de l’Institut Pasteur de Lille, étudie les interactions entre le diabète et les maladies cardiovasculaires. Elle étudie en particulier la régulation des gènes impliqués dans ces pathologies et les conséquences de leur dérégulation avec un intérêt particulier pour les récepteurs nucléaires qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles. “Nous avons notamment identifié le rôle crucial d’un récepteur nucléaire dénommé PPARα dans le métabolisme du glucose (sucre) et nous avons identifié de nouvelles cibles thérapeutiques dont certaines sont actuellement en phase de test clinique”, explique le Pr Bart Staels.
C’est le cas notamment de l’Elafibranor, un médicament mis au point par la société lilloise Genfit qui joue sur ce type de récepteurs dans l’une des complications du diabète, la NASH (Non-Alcoholic Steato Hepatitis), une affection hépatique qui peut conduire à la cirrhose. Le médicament mis au point par Genfit sur la base des découvertes réalisées à l’Institut Pasteur de Lille a été testé avec succès sur 800 patients et volontaires sains en Europe et aux Etats-Unis, elle devrait renter bientôt en phase de test 3, la dernière avant la commercialisation.

Identifier les gênes responsables du diabète

En s’intéressant à la génétique et aux mutations de l’ADN, l’unité de recherche a démontré que des mutations rares étaient certainement à l’origine d’effets importants sur leur porteur, et que ce n’était pas les mutations fréquentes qui entrainaient forcément les maladies les plus répandues. Les équipes de cette unité mixte de recherche à l’Institut Pasteur de Lille, ont été les premières à identifier des gènes responsables du diabète. Aujourd’hui, 100 gènes sont identifiés comme responsable du diabète.

En 2017, l’unité a utilisé sa plateforme de séquençage de l’ADN unique en France pour trouver de nouveaux gènes d’obésité, mais aussi pour mieux diagnostiquer les diabètes de type 2 à début précoce d’origine génétique permettant enfin une médecine personnalisée de certains diabètes. L’unité a aussi exploré la fonction parfois mystérieuse de gènes impliqués dans le diabète de type 2 ouvrant de nouvelles voies de traitement. Elle a aussi débuté une étude ambitieuse, couronnée par l’European Research Council, sur les régions régulatrices du génome des cellules pancréatiques, du foie, tissu adipeux et muscles, tissus essentiel de la régulation de la glycémie. Elle a enfin mené des études sur l’effet épigénétique (modifiant l’activité génique) de l’environnement sur le métabolisme, et sur ses conséquences sur les complications hépatiques du diabète de type 2.

Dossier