Maladie d’Alzheimer : un nouveau pas dans la connaissance de la génétique de la maladie.

 

Mise à jour : Septembre 2022

Aujourd’hui en France, plus d’un million de personnes sont touchées par la maladie d’Alzheimer, avec 225 000 nouveaux cas chaque année. Rappelons que la maladie d’Alzheimer apparaît le plus souvent après l’âge de 65 ans, et qu’elle est la maladie neurodégénérative la plus fréquente chez la population âgée de plus de 80 ans. A l’Institut Pasteur de Lille, l’équipe dirigée par le Dr Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm (U1167), est dédiée à la maladie d’Alzheimer. Les travaux menés par cette équipe ont pour but de comprendre la susceptibilité génétique à cette maladie pour mieux la combattre. Deux récentes études ont permis à la recherche de franchir un nouveau pas dans la connaissance de la génétique de la maladie, laissant entrevoir l’espoir de nouveaux outils d’aide au diagnostic, et d’une médecine personnalisée.

Maladie d’Alzheimer : un nouveau pas dans la connaissance de la génétique de la maladie

Une banque européenne d’ADN pour déchiffrer l’héritabilité manquante de la maladie.

Le consortium EADB (European Alzheimer and Dementia Biobank) coordonné par le Dr Jean-Charles Lambert, dont les résultats ont été publiés récemment dans Nature Genetics (NDLR : revue scientifique américaine de haute renommée), constitue la plus grande étude mondiale d’analyse génétique en comparant le génome de patients à celui de témoins. 

Cette étude regroupe plus de 115.000 malades et 600.000 témoins. La puissance statistique d’une telle étude a permis la caractérisation de nombreux déterminants génétiques déjà connus, étape indispensable à la validation des connaissances. 33 signaux ont ainsi pu être validés, confortant leur rôle dans la maladie d’Alzheimer, et 42 nouveaux signaux ont été caractérisés, permettant ainsi de plus que doubler notre connaissance de la génétique de la maladie d’Alzheimer. 16 pays européens ont participé à cette étude avec un fonctionnement remarquable, et dans une dynamique faite pour durer.

Cette étude européenne apporte une meilleure compréhension des processus physiopathologiques impliqués et conforte les connaissances déjà acquises, notamment l’implication des cellules microgliales(1), ces « éboueurs de notre cerveau » comme les nomme le Dr Lambert. Ces cellules « mangeraient » les peptides amyloïdes(2) que l’on pense responsables, en partie, de la maladie. Si ces cellules microgliales fonctionnent mal, elles favorisent la présence de ces peptides amyloïdes, et donc leur toxicité pour notre cerveau. Le second point, qui constitue l’avancée la plus intéressante au niveau physiopathologique, est l’implication de l’axe TNFα (Tumor Necrosis Factor), clairement pointé du doigt par cette analyse, et qui renforce le rôle de l’inflammation dans le développement de la maladie. Cela ouvre une voix thérapeutique pour cibler cet axe TNF.

Pour le Dr Lambert, c’est la première fois dans le cas d’Alzheimer, que par des données génétiques, une signalisation cellulaire aussi bien marquée. Au-delà de cela se dessine une application translationnelle, puisqu’avec 75 marqueurs génétiques, il est désormais possible de développer des scores de risque génétique pouvant aider à mieux définir des populations à risque. Ce sont des outils de recherche dont l’utilisation montre que des personnes avec des profils génétiques plus ou moins contrastés, peuvent avoir des risques plus ou moins élevés de développer une maladie d’Alzheimer, et ceci que ce soit en population générale, ou dans les populations dites « MCI » (Mild Cognitive Impairment) qui présentent des troubles cognitifs. Cet outil n’est pas pour le moment destiné à la pratique clinique, mais il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants selon leur risque et mieux évaluer l’intérêt des médicaments testés. La prochaine étape sera d’implanter cette information génétique dans les essais thérapeutiques, avec la volonté d’aller vers une médecine personnalisée, déjà bien avancée dans le traitement de certaines maladies multifactorielles comme le cancer. 

Des variants rares associés au risque de développer la maladie clairement identifiés.

Une seconde étude menée à Lille basée sur un séquençage à très haut débit constitue des informations complémentaires à celles décrites précédemment, en se concentrant sur des variants dits rares. Cette étude a permis de caractériser 8 gènes rares qui sont associés au risque de développer la maladie d’Alzheimer, mais cette fois-ci par l’agrégation de variants rares.  Ces gènes sont encore plus importants que les autres puisqu’ils constituent probablement des éléments clés qui gouvernent de mécanisme du développement de la maladie. 

Lorsque l’on combine les informations apportées par ces deux études, notre connaissance génétique de la maladie d’Alzheimer a très fortement été améliorée. Ces dernières approches de génétique permettent de clairement identifier les éléments les plus importants au niveau génétique dans le processus de développement de la maladie. À long terme, ces travaux devraient faciliter le développement de traitements pour corriger les défauts induits par ces déterminants génétiques et à l’origine de la maladie. 

Sources : New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related Dementias Bellenguez et al
Nature Genetics, Février 2022
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01024-z 

  1. Les cellules de la microglie sont les macrophages résidents du système nerveux central (SNC). La microglie a une fonction cruciale dans l’homéostasie du SNC car elle constitue le premier niveau de défense contre les pathogènes, contribuant aux réponses immunes, mais est aussi impliquée dans la réparation tissulaire. 
  2. Le peptide amyloïde (ou β-amyloïde) est un peptide appartenant à la famille des substances amyloïdes. Dans certaines circonstances il est néfaste pour le système nerveux central. La présence conjointe d’agrégats de β-amyloïde et de protéines tau sont les signes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. 

La maladie d’Alzheimer en quelques chiffres

  • 1,2 million de personnes malades.
  • 225 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année (soit 1 cas toutes les 3 minutes).
  • 2 malades sur 3 sont des femmes.
  • Le nombre de malades devrait doubler d’ici 2050.

Deux axes de recherche pour étudier les mécanismes

« Notre proposition vise à développer des stratégies complémentaires pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la maladie d’Alzheimer. Combinées aux recherches en cours, nous pensons que ces nouvelles approches sont essentielles pour accélérer les progrès de la recherche sur la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies associées au vieillissement » explique le Dr Marcos Costa, neuroscientifique à la tête du projet de recherche par organoïde, une imitation miniature du cerveau humain.

Découverte de nouvelles données génétiques

Un second projet porté par les docteurs Kilinc et Lambert a pour objectif d’identifier le rôle des synapses, c’est-à-dire les connexions entre deux neurones, dans le déclin cognitif symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Pour y parvenir les chercheurs reconstituent, in vitro, des réseaux neuronaux malades. Cet outil, appelé microfluidique, modélise la complexité du cerveau humain à l’échelle micrométrique en reproduisant les circuits neuronaux.

A l’échelle d’une simple goutte, ces analyses complexes permettent d’étudier comment ces mécanismes dépendent des facteurs de risque génétiques et des facteurs neuroinflammatoires.

La microfluidique : une modélisation des circuits neuronaux

Grâce à cette technologie, les chercheurs ont pu observer qu’un nombre important des gènes associés au risque de développer la maladie d’Alzheimer avaient, effectivement, une fonction synaptique. Certaines lésions cérébrales ont mis en évidence l’agrégation d’une protéine, l’amyloïde-β, responsable de la mort neuronale.

« Cette approche innovante pourrait conduire à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques pour améliorer la transmission neuronale et éviter un déclin cognitif » résume le Dr Jean Charles Lambert. Plus que jamais, l’étude de la maladie d’Alzheimer requiert de la patience. S’inscrivant sur le long terme, ces nouvelles approches sont prometteuses et laissent entrevoir l’élaboration de nouveaux traitements contre ce fléau.

Un “mini-cerveau” pour mieux appréhender les troubles

Développer un nouveau modèle d’organoïde cérébral un million de fois plus petit qu’un cerveau humain est le nouveau challenge que se sont donnés les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille. En les mettant en culture, imitant l’environnement du développement cérébral, les cellules souches se différencient et s’organisent en une structure ressemblant au cerveau en développement.

L’organoïde, plus couramment appelé “mini-cerveau”, constitue un système de culture cellulaire en trois dimensions pouvant servir de matériau vivant pour mimer la maladie et évaluer l’efficacité de nouveaux traitements.

“Une fois que l’on saura ce que la maladie va changer dans les neurones, on pourra alors commencer à transformer des cellules sanguines prélevées chez des patients atteints d’Alzheimer en neurones, pour étudier les altérations spécifiques de chaque individu. On espère que cela sera possible d’ici 5 à 10 ans” détaille le Dr Costa. Un processus aussi long que la maladie met à se développer dans le cerveau humain, et une recherche coûteuse, possible grâce au soutien pérenne des donateurs de la fondation.

[Interview] Le Dr Jean-Charles Lambert nous explique l’avancée de ses travaux sur la maladie d’Alzheimer.

Si vous souhaitez soutenir la recherche sur la maladie d’Alzheimer à l’Institut Pasteur de Lille, rendez-vous sur https://alzheimer.pasteur-lille.fr.

[Conférence digitale] « Maladie d’Alzheimer : de nouvelles avancées en génétique »

Conférence digitale maladie d'alzheimer 2022

Nous vous donnons rendez-vous le mardi 20 septembre 2022 à 17 heures à l’occasion de la conférence digitale “Maladie d’Alzheimer : de nouvelles avancées en génétique” animée par le Dr Jean-Charles LAMBERT, directeur de recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille.

Pour vous inscrire,  cliquez ici.

Itinéraire d’un chercheur

Ana-Raquel MELO DE FARIAS : « Contribuer à des recherches pour améliorer la vie des maladies et celle de leurs familles. »

Ana-Raquel est une jeune étudiante brésilienne qui prépare actuellement une thèse au sein de l’équipe de recherche contre la maladie d’Alzheimer dirigée par le Professeur Amouyel. Elle travaille sur des cellules humaines et l’expression des gènes associés au risque de développer la maladie d’Alzheimer. En France depuis deux ans, Ana-Raquel nous explique dans un français qu’elle maitrise déjà avec aisance que son choix d’orientation professionnelle a été influencé par sa mère, professeur de sciences dans une haute école au Brésil. « Ma mère est une référence pour moi. La première fois que je suis entrée dans un laboratoire, c’était le sien, et ce fut une révélation ! » nous confie Ana. C’est un autre chercheur brésilien, Marcos COSTA, directeur du Master qu’Ana-Raquel a réalisé dans un laboratoire de neurosciences au Brésil, qui lui a conseillé de passer un concours pour effectuer sa thèse en France.

La maladie d’Alzheimer est aussi au Brésil la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Ana-Raquel explique avoir trouvé avec cette thèse une opportunité de contribuer à lutter contre une maladie qui touche énormément de personnes, et de faire quelque chose d’utile pour toutes les populations. Elle aime dans ce métier le fait d’être sans cesse confrontée à un nouveau défi, et de se dire que le travail qu’elle aura effectué pourra être poursuivi par d’autres chercheurs pour, dit-elle « contribuer à l’amélioration de la vie des personnes touchées par cette terrible maladie et celle de leurs familles ». Ana-Raquel espère également que son travail ouvre à l’avenir un espace pour que de nombreuses autres femmes puissent progresser dans leur carrière scientifique. Après sa thèse, Ana-Raquel veut poursuivre dans la recherche appliquée aux neurosciences et la thérapie génétique. Souhaitons-lui d’aller le plus loin possible et de réussir dans ses recherches pour pouvoir un jour offrir à tous les malades un espoir de guérison.

Découvrez le podcast d’Ana-Raquel

Pour aller plus loin sur la maladie d’Alzheimer

En France, la maladie d’Alzheimer est la 4e cause de mortalité. Plus de 900 000 personnes sont touchées par cette pathologie et 1 nouveau cas est diagnostiqué toutes les 3 minutes. Afin de palier ce fléau, il ne faut pas négliger les facteurs de risque que sont l’âge, la sédentarité, le diabète, l’hypertension artérielle, les problèmes cardiovasculaires ou encore les microtraumatismes crâniens.

Les symptômes

Au début, la maladie d’Alzheimer se manifeste le plus souvent par des troubles de la mémoire. Ensuite, d’autres fonctions cérébrales sont touchées, avec un développement très variable selon les malades. Progressivement, avec l’évolution de la pathologie, les tâches habituelles deviennent compliquées à accomplir et l’adaptation aux situations nouvelles particulièrement difficile.

Troubles cognitifs
  • Troubles de la mémoire (amnésie): c’est souvent la première plainte. Au début, la personne a du mal à retenir de nouvelles informations. Elle fait souvent répéter, réitère plusieurs fois les mêmes actions. Puis, avec l’évolution de la maladie, les souvenirs plus anciens s’effacent progressivement.
  • Incapacité à reconnaître et à nommer des objets, des personnes familières ou même des sons (agnosie) : les malades éprouvent une gêne quotidienne pouvant être plus ou moins importante selon les cas.
  • Troubles dans l’exécution des gestes (apraxie) : le malade a des difficultés à effectuer les tâches de la vie quotidienne qui auparavant étaient automatiques, comme utiliser une fourchette ou une brosse à dents par exemple ; et ce malgré des fonctions motrices intactes. Ces troubles contribuent fortement à la perte d’autonomie.
  • Troubles du langage (aphasie) et des chiffres : la communication verbale peut rapidement devenir problématique.
  • Troubles de l’orientation dans le temps et dans l’espace : le malade perd la notion du temps et il peut se perdre dans un environnement familier. Très anxiogène, ce trouble provoque l’errance ou la déambulation.
Troubles du comportement
  • Troubles du sommeil : ils s’aggravent avec l’évolution de la maladie, mais peuvent aussi en être des signes précoces. Le sommeil devient plus léger, les insomnies nocturnes deviennent fréquentes, la durée du sommeil durant la journée augmente.
  • Troubles de l’humeur : anxiété, irritabilité, apathie, dépression. Les experts estiment que 60 % des malades d’Alzheimer sont affectés par l’apathie, qui est fréquente dès le début de maladie. Elle se traduit par un manque de motivation persistant, une perte des initiatives, un désintérêt pour son environnement, un appauvrissement des activités sociales.
  • La dépression est différente de l’apathie. Ses signes spécifiques sont l’humeur triste persistante, les ruminations pessimistes, la dévalorisation, la culpabilité, le sentiment de désespoir, les idées suicidaires…
  • Troubles du comportement perturbateurs : agitation, opposition, agressivité, etc. Ils sont fréquents et fluctuants chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer. Ils peuvent être dérangeants, voire dangereux pour la personne et son entourage, et influer négativement sur la qualité de vie des uns et des autres.

Comment se souvenir de tout ou presque ?

Aujourd’hui, les études prouvent qu’il semble possible de modifier l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont connaissance d’un certain nombre de facteurs de risque et de facteurs d’environnement sur lesquels il est plus ou moins possible d’intervenir. Une réelle prévention de la maladie d’Alzheimer est en train de se construire. C’est dans cet esprit que le Pr Philippe Amouyel, directeur d’unité à l’Institut Pasteur de Lille, a publié son livre ” Le guide Anti-Alzheimer “. Il répertorie des conseils préventifs à mettre en place pour maximiser les chances d’éviter la maladie d’Alzheimer. ” Reprogrammer nos modes de vie au bénéfice de notre santé “. En effet, si les premiers signes sont repoussés suffisamment tardivement, nous pouvons espérer mourir sans avoir eu de symptôme de la maladie. Retrouver trois grands axes de la prévention de la maladie d’Alzheimer et plus généralement de la baisse des fonctions intellectuelles inhérentes à l’âge.

Pour entretenir son cerveau, il est essentiel de l’entrainer. Le professeur explique, que la meilleure façon de l’entrainer est de lire, la lecture étant un élément incroyablement efficace sur notre cerveau. D’autres tâches, apparemment non-intellectuelles, par exemple le jardinage et les voyages, sont excellentes pour notre cerveau. En jardinant ou en organisant un voyage, notre cerveau anticipe l’avenir. Cette anticipation permet une conceptualisation est importante pour l’entretien de notre cerveau.

En prendre soin

Il est primordial d’éviter les chocs. Aussi bien externes, comme par exemple avec un plaquage au rugby ou en effectuant des têtes au football, mais également les chocs internes. Ces chocs ne sont pas immédiats. Au début, nous sommes protégés par notre barrière hématoencéphalique, qui s’occupe de filtrer les substances nocives, mais à l’usure la nicotine et l’alcool finissent par passer. Une fois cette barrière abimée tout peut passer et nous ne sommes plus protégés. Prendre soin de son cerveau passe également par le fait de ne pas retenir ses éternuements et sa toux. Cela peut paraitre amusant, néanmoins ce conseil est bien réel. Il faut savoir que nous avons dans notre corps des petits vaisseaux très fins, pour transporter le sang dans notre organisme, et que certains sont moins bien formés et peuvent sous la pression d’une quinte de toux retenue, lâcher et perdre un peu de sang. Si c’est sans conséquence immédiate, cela peut malgré tout, à la longue, avec ces micro-ruptures, amener la disparition d’un certain nombre de neurones dans le cerveau.

S’occuper de sa santé

Le premier élément fondamental de notre santé est l’audition. En effet, il faut réellement faire attention à notre audition. Non seulement parce que cela peut créer une rupture du lien social, mais aussi, parce que le fait de ne pas entendre modifie nos structures cérébrales. Il est important de se faire appareiller quand cela est nécessaire. Ensuite, il faut savoir que le meilleur ami de notre cerveau est notre cœur. Prendre soin de son cœur est primordial. Ainsi, l’alimentation tient une place prépondérante afin de pallier la maladie d’Alzheimer. Les régimes méditerranéens à base de poisson, de légume, de fruit, et d’huile d’olive sont excellents. Puis, entre 45 et 65 ans, il faut effectuer des dépistages de principaux facteurs de risques : taux de cholestérol, diabète, surcharge pondérale, pression artérielle… L’activité physique est également un élément essentiel de la santé cérébrale. Sans aller jusqu’à parler de sport, il s’agit de bouger plus, d’être plus mobile. L’important n’est pas de viser la performance mais de pratiquer une activité physique, en particulier la marche. Pour finir, lutter contre la maladie d’Alzheimer, passe par l’interaction. Il faut vivre avec les autres. L’homme a besoin des autres hommes pour se développer. L’isolement est réellement un facteur aggravant. Dans la mesure du possible, il ne faut pas rester seul. Etre avec une autre personne réduit de 2 à 3 fois le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Voir ses amis, jouer, aller au cinéma, avoir des échanges, se disputer… Autant d’actions augmentant le nombre de connexion synaptique et ainsi, bénéfiques à notre cerveau. Enfin, en cultivant son optimisme, nous travaillons contre la maladie d’Alzheimer.

Thématique de recherche

maladies neurodégénératives pasteur lille