Plateforme ARIADNE – ADME

ARIADNE regroupe deux plateformes, ARIADNE-Criblage et ARIADNE-ADME, travaillant de manière indépendante mais complémentaire. Leur objectif est de découvrir des petites molécules chimiques utiles en thérapeutique ou pour explorer le vivant, et de caractériser leurs propriétés ADME. ARIADNE-Criblage regroupe un ensemble d’expertises et d’équipements dédiés au criblage de perturbateurs biologiques tels que des petites molécules chimiques ou des librairies de siRNA. ARIADNE-ADME permet quant à elle de quantifier les paramètres qui caractérisent la capacité des molécules à être Absorbées, Distribuées, Métabolisées et Eliminées in vivo (ADME). Dans les projets de recherche en chimie médicinale, l’évaluation des paramètres ADME est largement utilisée lors des étapes de validation de cible, de découverte de composés actifs (hit) et d’optimisation des propriétés de ces composés (phase de hit-to-lead).

Pharmacocinétique chez les rongeurs. Nous proposons de fournir aux chercheurs les informations utiles pour sélectionner les meilleurs composés pour des expériences de preuve de concept in vivo. Nous estimons que seuls les composés présentant une pharmacocinétique pertinente devraient être administrés au modèle pharmacologique animal. En effet, seule l’utilisation de composés susceptibles d’atteindre de manière réaliste le compartiment cible et d’y rester suffisamment longtemps garantit qu’il sera possible ensuite de comprendre les observations phénotypiques et biologiques effectuées sur l’animal. Ainsi, associées aux données ADME in vitro (stabilité plasmatique et microsomale, solubilité …), ces premières données in vivo guideront l’optimisation de la structure du composé pour obtenir les meilleures performances in vivo possible.

Savoir-faire et services proposés : Nos experts en ADME/PK et en bioanalyse offrent un service personnalisé. La préparation des échantillons et la bioanalyse sont effectuées sur les chaînes LC-MS/MS de l’Unité U1177.

Propriétés physico-chimiques : Solubilité cinétique, solubilité thermodynamique, lipophilie (LogD), stabilité chimique.

Stabilité métabolique : microsomes, plasma, exploration du rôle des estérases.

Distribution : perméabilité sur Caco-2, liaison aux protéines plasmatiques.

Sécurité : détection d’adduits GSH.

Paramètres pharmacocinétiques in vivo : temps de concentration plasmatique maximale, exposition (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps), volume de distribution, clairance, demi-vie d’élimination terminale, biodisponibilité, concentration dans les organes.

La bioanalyse est réalisée sur une chaîne UPLC Acquity I-Class (Waters) couplée à un triple quadripôle Xevo TQD (Waters), équipé d’une source ESI.

In silico : Des outils sont développés pour calculer les paramètres in silico et prédire la biodisponibilité (Pipeline PilotTM ou Chem AxonTM).

• Les techniciens, ingénieurs et chercheurs d’ARIADNE-ADME se sont engagés dans la recherche d’un traitement contre la pandémie COVID-19. Une molécule active in vitro sur l’infection par le SRAS-CoV-2 a été découverte par criblage cellulaire d’une banque de 2000 médicaments sur la plateforme ARIADNE-Criblage. Cette découverte est le fruit d’une collaboration avec les Dr Sandrine Belouzard et Jean Dubuisson du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille et des chercheurs de la société Apteeus. Avant d’initier la phase clinique chez l’homme, plusieurs études ont été menées in vivo. Tous les échantillons issus de ces études – plasma et tissus (poumons, foie) – ont été analysés sur la plateforme ARIADNE-ADME. En parallèle, plusieurs études in vitro ont également été menées sur différentes fractions hépatiques de différentes espèces afin d’étudier et de comprendre le métabolisme de la molécule active.