Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens en physio-pathologie

Équipe 5 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

L’horloge biologique joue un rôle physiologique important. Par exemple, elle génère des rythmes circadiens dans le sommeil, la pression sanguine, la réponse immunitaire et le métabolisme. Une perturbation de l’horloge, par le travail posté, les décalages horaires fréquents ou l’exposition à la lumière la nuit, augmente le risque de développer des maladies métaboliques (obésité, diabète de type 2, NAFLD), inflammatoires et cardio-vasculaires (athérosclérose, infarctus du myocarde). En travaillant sur les composants de l’horloge et récepteurs nucléaires Rev-erbs et ROR, nous visons à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l’horloge contrôle le métabolisme et l’inflammation dans plusieurs contextes physiopathologiques tels que le diabète, la NAFLD, l’athérosclérose et la régénération musculaire. Nous cherchons à déterminer si/comment la modulation pharmacologique de ces récepteurs nucléaires restaure la rythmicité circadienne et améliore ces conditions pathologiques. Notre équipe est engagée dans des collaborations avec les autres équipes de l’UMR1011, avec des équipes régionales, nationales et internationales pour compléter notre expertise et aller vers des études translationnelles.

L’équipe 5 de l’UMR1011 a développé différentes expertises :

– Nous avons développé une macro Fiji appelée MUSCLE J qui nous permet de quantifier la surface des fibres musculaires, le nombre et la localisation des noyaux, cellules souches musculaires et cellules endothéliales entre autres (Mayeuf-Louchart et al. Skeletal Muscle, 2018)

– Nous avons développé des modèles d’altération génétique ou environnementale de l’horloge.

– Nous utilisons la transparisation, la microscopie à feuille de lumière et la reconstruction 3D pour imager les tissus

– Notre expertise : chronobiologie/chronopharmacologie, phénotypage métabolique, étude de la respiration mitochondriale par oxygraphie (Oroboros, Seahorse) et du flux calcique, immunophénotypage (FACS/immunohistochimie), imagerie (microscopie confocale, à feuille de lumière, imagerie d’organes entiers), RNAscope, culture cellulaire (lignées, cellules primaires)

Liste des principaux financeurs de l’équipe 5 :

Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), Agence Nationale pour la Recherche (ANR), ANR-Labex-EGID, AFM-téléthon, Fondation de France, Société Française du Diabète, Fédération Française de Cardiologie, Institut Pasteur de Lille ; Université de Lille ; Inserm

Financements

Actualités

Nous avons montré que Rev-erbα est un acteur important de la masse et de la fonction musculaire en contrôlant les flux calciques (Boulinguiez, Duhem et al., JCI Insight 2022), la sarcopénie induite par les glucocorticoïdes (Mayeuf-Louchart, Thorel, et al., Sci Rep 2017), et la biogenèse et la fonction mitochondriales (Woldt*, Sebti* et al. Nature Medicine, 2013). Ces découvertes pourraient avoir des répercussions importantes, en particulier dans le cas de myopathies

Nous avons découvert le rôle essentiel du glycogène et de sa dégradation par la glycophagie pour la biogenèse des gouttelettes lipidiques au cours de la différenciation des adipocytes bruns in vivo (Mayeuf-Louchart et al., Cell Reports 2019)

Nous avons découvert que la susceptibilité au développement de pathologies inflammatoires aigües varie au cours de la journée et que Rev-erb-α est un acteur majeur de l’immunité circadienne en contrôlant l’inflammasome NLRP3 (Pourcet et al., Gastroenterology, 2018)

Dans un travail collaboratif, nous avons montré l’impact de la chronobiologie sur l’incidence des pathologies cardiaques post-opératoires (Montaigne et al. The LANCET, 2018)

Nous avons établi un modèle mathématique de perturbation de l’horloge associée aux maladies métaboliques (Woller et al. Cell Reports, 2016; Furlan et al., PNAS, 2019)