(Epi)génomique fonctionnelle métabolique et des dysfonctions dans le diabète de type 2 et des maladies associées

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INSERM/CNRS UMR 1283/8199 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Le diabète de type 2 (T2D) et les troubles associés, y compris l’obésité, ont atteint des proportions pandémiques mondiales et sont les principales causes de morbidité et de mortalité, devenant un fardeau majeur pour la santé publique. Le T2D résulte de l’altération progressive de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas (au sein des îlots) sur un fond d’action altérée de l’insuline dans les organes et les tissus sensibles. L’obésité est cliniquement définie comme un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m². L’incapacité à comprendre pleinement la physiopathologie systémique multi-organique du T2D et de l’obésité a frustré les efforts visant à développer des stratégies thérapeutiques et préventives améliorées. Alors que l’environnement est le principal déterminant du T2D et de l’obésité au niveau de la population, une caractéristique remarquable est la persistance d’un risque de maladie considérable chez les personnes partageant le même environnement. Le T2D et l’obésité sont des troubles polygéniques complexes, avec une héritabilité estimée entre 40 et 70%. Jusqu’à présent, grâce aux études d’association pangénomiques (GWAS), nous et d’autres avons identifié plusieurs centaines de gènes de susceptibilité au risque de T2D et d’IMC. Cependant, le principal défi est que > 90% des loci GWAS se trouvent dans des régions non codantes introniques ou intergéniques, ce qui rend difficile l’obtention d’informations fonctionnelles et mécanistiques sur la manière dont ces variants d’ADN affectent le risque de maladie. L’objectif principal de l’équipe est d’améliorer les soins et l’espérance de vie sans handicap des patients atteints de T2D et d’autres troubles métaboliques, y compris l’obésité, en identifiant de nouvelles voies impliquées dans la physiopathologie conduisant à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, et en identifiant et caractérisant des variants génétiques spécifiques conduisant à une médecine de précision et, lorsque possible, personnalisée.

Actualités

  • L’obésité est une maladie complexe multifactorielle. Chez moins de 5% des individus obèses, il existe une forme monogénique d’obésité où une seule mutation est suffisante à entraîner la maladie. Jusqu’à présent, les gènes trouvés mutés dans ces formes monogéniques font partie de la voie leptine/mélanocortine principalement active au niveau de l’hypothalamus et régissant la satiété. Le laboratoire a récemment décrit une nouvelle forme monogénique d’obésité due à une déficience du gène MRAP2 pour laquelle, contrairement aux formes précédemment décrites, on retrouve chez les porteurs une hyperglycémie et une hypertension, suggérant que MRAP2 joue un rôle biologique systémique dans les tissus métaboliques en plus de son rôle dans l’hypothalamus. Cette étude a été publiée en Décembre 2019 dans Nature Medicine.
  • Les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié 240 loci associés au risque de diabète de type 2 (DT2) mais ces découvertes n’ont pas amélioré la prise en charge des patients. A l’opposé, le diagnostic des formes monogéniques de diabète (incluant le diabète MODY) est devenu un cas d’école de médecine génomique. A partir de données de séquençage de nouvelle génération de l’ADN chez près de 75 000 individus, nous avons démontré une association significative des mutations pathogènes situées dans les gènes actionables du MODY (c.-à-d. associés à une médecine de précision) avec une augmentation du risque de DT2. Aucun des porteurs n’a déclaré un diabète avant l’âge de 25 ans (qui est le critère historique pour diagnostiquer un MODY). Au final, l’équipe a montré que plus de 2% de patients avec un DT2 « classique » étaient en fait porteurs de mutations pathogènes dans des gènes actionables du MODY, ouvrant la voie à des études d’intervention chez ces porteurs avec des changements de prises en charge adaptés à leur mutation. Cette étude a été publiée en 2020 dans Nature Metabolism.

Projets transversaux

PreciDIAB a été reconnu par un jury international et labellisé par le Centre national pour la Médecine de Précision du Diabète en décembre 2019. Ce projet est soutenu par la Métropole européenne de Lille, Amiens Métropole, la Région Hauts-de-France, l’Agence Nationale de la Recherche et l’Union Européenne. PreciDIAB réunit des spécialistes multidisciplinaires, des chercheurs et des cliniciens, ayant un objectif commun : développer de nouveaux moyens de prévention, de soins et de traitement des patients diabétiques afin de contrer la maladie et ses conséquences et d’offrir aux patients diabétiques une qualité de vie et une espérance de vie égales à celles des non-diabétiques. PreciDIAB combine des programmes visant à prévenir l’incidence du diabète, de l’obésité chez les enfants et de leurs comorbidités, en ciblant les populations les plus à risque dans la population générale et les plus vulnérables parmi les patients diabétiques, avec pour objectif global le développement d’une médecine de précision optimale basée sur la stratification des patients selon les marqueurs les plus avancés (biomarqueurs et marqueurs de mode de vie).

OπO découle de l’ancienne mais oubliée corrélation entre la consommation d’opioïdes et les anomalies des traits métaboliques. Les opioïdes agissent classiquement à travers le récepteur opioïde delta (DOP codé par OPRD1), les récepteurs opioïdes kappa et mu. Sur la base de nos données préliminaires comprenant la génétique fonctionnelle humaine à grande échelle des mutations de OPRD1, notre hypothèse est que DOP est un lien majeur entre les opioïdes et le métabolisme chez les humains. Plus précisément, nous proposons que DOP et la signalisation des opioïdes jouent un rôle crucial direct dans la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques ; ce qui fait de DOP une nouvelle cible thérapeutique prometteuse contre le diabète de type 2.

Obelisk est un projet de recherche de cinq ans, et notre ambition est de prévenir l’obésité infantile et de contribuer à améliorer la santé, la qualité de vie et l’espérance de vie des personnes de tous âges vivant en Europe. Le traitement des adultes obèses et en surpoids est connu pour être difficile, et il est prouvé que la prévention et le traitement fonctionnent mieux chez les groupes d’âge plus jeunes. Obelisk a un programme de recherche ambitieux pour prévenir l’obésité infantile et “couper les racines” de la pandémie. Le concept principal derrière Obelisk est dédié à la compréhension, à la prédiction et à la prévention de l’obésité chez les enfants et à l’apport de médecine de précision pour ceux qui sont touchés.

L’approche des 4P d’Obelisk implique la participation active de toutes les parties prenantes, y compris les familles, les communautés scientifiques et médicales, les garderies, les écoles, les décideurs politiques et l’industrie, pour stimuler l’innovation sociale et obtenir des résultats réussis.

Membres

Philippe FROGUEL

Directeur U1283 Inserm

N. ORCID : 0000-0003-2972-0784

Amélie BONNEFOND

DR Inserm – Directrice de l'Unité U1283

N. ORCID : 0000-0001-9976-3005

Amna KHAMIS

Tenure track researcher

Frederic ALLEGAERT

AI, Biobanque

Souhila AMANZOUGARENE

IE, Bioinformatique

Pascale BENLIAN

MCU-PH CHU de Lille – Génétique des maladies cardiovasculaires

N. ORCID : 0000-0002-3423-8979

Raphaël BOUTRY

AI, Technique séquençage

Hélène DE GRAVE

IE, RH

Aurélie DECHAUME

IE, Technique séquençage

Jérôme DELPLANQUE

IR Génétique fonctionnelle

Mehdi DERHOURHI

IR, Bioinformatique

Marc-Emmanuel DUMAS

DR CNRS – Métabolomique et biologie des systèmes

N. ORCID : 0000-0001-9523-7024

Mélanie HOCQUET

Secrétaire, RH

Lise FOLON

Post-doc

Stefan GAGET

IR Ingénierie des logiciels

Corentin GIRARD

AI, Celulle Qualité ISO1589

Nicolas KUREZOBA

Technicien, Achat

Anne-Sophie LEDOUX

IE, Informatique

Audrey LELOIRE

AI Génétique fonctionnelle

Constance LOISELLE

Assistante EGID

Hélène LOISELLE

AI, Technique séquençage

Vincent MASSY

IE, Informatique

Sarah MEULEBROUCK

IR Génétique fonctionnelle

Lisa MOCHON

IE Communication EGID

Louise MONTAGNE

MCU-PH GHICL – Obésité de l’enfant

Inga PROKOPENKO

Professeur visiteur – Biologie des systèmes dans le diabète et les cancers associés

N. ORCID : 0000-0003-1624-7457

Sadia SAEED

Post-doc

Victoria SCHERRER

IE Génétique fonctionnelle

Anne VAMBERGUE

PU-PH CHU de Lille – Diabétologie (notamment diabète gestationnel)

N. ORCID : 0000-0003-4307-8695

Bénédicte TOUSSAINT

IE, Technique séquençage

Emmanuel VAILLANT

IE, Technique séquençage

Martine VAXILAIRE

DR Pasteur Lille, co-pilote post-analtytique

N. ORCID : 0000-0003-0361-3630

Matthias VANDESQUILLE

PreciDiab Project Manager

Nicolas VANEECHOUTTE

IE, Informatique

Vincent VATIN

AI, Achat

Ines CASTRO

Post-doc

Timothée BEKE

AI Biobanque

Emmanuel BUSE FALAY

IE Bioinformatique

Christophe BRETON

PU Univ Lille ; Physiologie animale – métabolisme

Shuangshuang GENG

IE Biostatistiques

Hélène DE GAVRE

IE Achat

Audrey DEPRINCE

Étudiante en thèse

Nicolas GAMBARDELLA

DR CNRS

N. ORCID : 0000-0002-6309-7327

Maxime DESLANDE

Etudiant en thèse

Marie FERNANDES

Étudiante en thèse, Univ Lille

Marie FOURCOT

Ingénieure d’étude, Univ Lille

Xavier MARECHAL

Ingénieur, technicien, Univ

Lucas MAURIN

Etudiant en thèse

Emma HENRIQUES

IE Biostatistiques

Lauriane LE COLLEN

Post-doc

Frédérik OGER

IR Génomique

Romina PACHECO TAPIA

Post-doc

Judith MERRHEIM

IR Génétique fonctionnelle – Physiologie animale

Jessica MONTAIGNE

Technicienne Physiologie animale

Gilles PULVERMULLER

IR Responsable Valorisation

Naomie RAMPHFT

Technicienne prestation LIGAN

Vincent PASCAT

Etudiant en thèse

Francesc PUIG CASTELLVI

Post-doc

Fritz-Line VELAYOUDOM

MCU-PH CHU Guadeloupe ; Diabétologie

Louane SEYS

IE NGS

Chaima TOUAIBI

Etudiant en thèse

Zhaojie WANG

Etudiant en thèse

Nawel ZAIBI

Post-doc

Mots-clés

Contact d'équipe

Amélie BONNEFOND

DR Inserm – Directrice de l'Unité U1283

N. ORCID : 0000-0001-9976-3005

Philippe FROGUEL

Directeur U1283 Inserm

N. ORCID : 0000-0003-2972-0784

Publications

Pathogenic variants in actionable MODY genes are associated with type 2 diabetes.

Bonnefond A, Boissel M, Bolze A, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Gaget S, Graeve F, Dechaume A, Allegaert F, Guilcher DL, Yengo L, Dhennin V, Borys JM, Lu JT, Cirulli ET, Elhanan G, Roussel R, Balkau B, Marre M, Franc S, Charpentier G, Vaxillaire M, Canouil M, Washington NL, Grzymski JJ, Froguel P.

Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension.

Baron M, Maillet J, Huyvaert M, Dechaume A, Boutry R, Loiselle H, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Philippe J, Thomas J, Ghulam A, Franc S, Charpentier G, Borys JM, Lévy-Marchal C, Tauber M, Scharfmann R, Weill J, Aubert C, Kerr-Conte J, Pattou F, Roussel R, Balkau B, Marre M, Boissel M, Derhourhi M, Gaget S, Canouil M, Froguel P, Bonnefond A.

Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity.

Saeed S, Bonnefond A, Tamanini F, Mirza MU, Manzoor J, Janjua QM, Din SM, Gaitan J, Milochau A, Durand E, Vaillant E, Haseeb A, De Graeve F, Rabearivelo I, Sand O, Queniat G, Boutry R, Schott DA, Ayesha H, Ali M, Khan WI, Butt TA, Rinne T, Stumpel C, Abderrahmani A, Lang J, Arslan M, Froguel P.

Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity.

Falchi M, El-Sayed Moustafa JS, Takousis P, Pesce F, Bonnefond A, Andersson-Assarsson JC, Sudmant PH, Dorajoo R, Al-Shafai MN, Bottolo L, Ozdemir E, So HC, Davies RW, Patrice A, Dent R, Mangino M, Hysi PG, Dechaume A, Huyvaert M, Skinner J, Pigeyre M, Caiazzo R, Raverdy V, Vaillant E, Field S, Balkau B, Marre M, Visvikis-Siest S, Weill J, Poulain-Godefroy O, Jacobson P, Sjostrom L, Hammond CJ, Deloukas P, Sham PC, McPherson R, Lee J, Tai ES, Sladek R, Carlsson LM, Walley A, Eichler EE, Pattou F, Spector TD, Froguel P.

Association between large detectable clonal mosaicism and type 2 diabetes with vascular complications.

Bonnefond A, Skrobek B, Lobbens S, Eury E, Thuillier D, Cauchi S, Lantieri O, Balkau B, Riboli E, Marre M, Charpentier G, Yengo L, Froguel P.