Efficacité et résistance aux thérapies ciblées antitumorales

Université de Lille, Inserm, CHU de Lille, CNRS, Institut Pasteur de Lille

Les thérapies ciblées transforment actuellement la prise en charge du cancer et améliorent l’espérance de vie. Leur efficacité repose sur l’addiction oncogénique, une situation où la prolifération et/ou la survie des cellules cancéreuses dépendent d’un seul oncogène. Un large éventail de cancers est traité par ces thérapies qui ciblent notamment des récepteurs membranaires. Cependant, derrière le succès des thérapies ciblées, de nombreux écueils persistes comme (i) la nécessité d’une compréhension fine des mécanismes d’addiction oncogénique pouvant aider à l’identification de patients répondeurs, (ii) une anticipation des mécanismes de résistance conduisant à d’inévitables rechutes (iii) et un élargissement du panel de patients éligibles à ces thérapies ciblées. Pour résoudre ces problématiques, nous nous appuyons sur une équipe de recherche translationnelle et multidisciplinaire bénéficiant de l’apport unique de cohortes de patients pris en charges au CHU de Lille. Nous concentrons notre action sur les cancers du poumon et de la prostate, principales causes de mortalité par cancer.

Dans le cancer du poumon, le récepteur MET est une cible prometteuse, mais l’efficacité des thérapies ciblant MET reste modeste et les mécanismes mis en jeu pour induire la tumorigenèse n’étaient pas compléments élucidés. Globalement, nos travaux des dernières années ont permis de décrypter les mécanismes d’addiction oncogénique induit par MET et ont permis de conforter l’utilisation des inhibiteurs de kinase pour les patients présentant une activation de MET. Notre expertise nous conduit également à proposer des hypothèses en rupture, incluant par exemple la découverte des capacités apoptotiques de MET, révélant son rôle de suppresseur de tumeur en plus de son rôle d’oncogène.

Nous avons cherché également à élargir le panel de patients éligibles aux thérapies ciblées. Nous nous sommes notamment intéressés aux stades avancés du cancer de la prostate, qui ne bénéficient pas des thérapies ciblées, alors qu’ils réexpriment le récepteur MET. Par une vision intégrée de la propagation de l’information, nous avons démontré que MET peut être ciblé, à la condition d’une coopération avec certains facteurs de transcription également surexprimés dans ces cancers.

Enfin, en plus des connaissances fondamentales, les cliniciens de l’équipe conduisent des essais cliniques internationaux, permettant de valider l’utilisation de thérapies (ciblées ou non) dans les cancers du poumon et la prostate. Cette complémentarité entre nos travaux de recherche et l’activité de nos cliniciens, nous permet d’être au plus proches des préoccupations des patients.

Projets

Notre premier objectif est de poursuivre la compréhension des mécanismes d’addiction oncogénique induits par le récepteur MET. Par des expériences de biotinylation de proximité en cellules vivantes, nous avons identifié de nouveaux partenaires de MET à la membrane et dans les vésicules d’endocytose. Ces nouveaux partenaires nous permettent de déterminer plus précisément les voies d’endocytose du récepteur suite à son activation. De façon intéressante, les « Antibody Drug Conjugate » (ADC), émergent comme une nouvelle classe de thérapies ciblées, dont le mode d’action est dépendant de l’internalisation de leur cible. Nous proposons que le décryptage des mécanismes d’internalisation de MET permettra de mieux comprendre l’efficacité des ADC et d’anticiper les résistances aux traitements déjà observées.

L’émergence des ADC ouvre également la possibilité d’utiliser des thérapies ciblées à la condition qu’une cible soit exprimée spécifiquement à la surface des cellules tumorales. Nous étudierons deux sous types de cancer neuroendocrines de très mauvais pronostic, le cancer de la prostate neuroendocrine, en constante progression et pour lequel peu de solutions thérapeutiques existent, et le cancer du poumon à petites cellules non éligible aux thérapies ciblées. Notre objectif est d’identifier par des analyses haut-débit les marqueurs membranaires spécifiques de la tumeur, qui pourraient être ciblés par des ADC.