Communications inter-organes dans les maladies cardiométaboliques

Présentation de la recherche thématique

Comme dans de nombreux domaines de soin aux patients, l’abandon d’une approche « taille unique » au profit d’une approche individualisée de « médecine de précision » représente l’avenir proche et raisonnablement réalisable du traitement des maladies cardiovasculaires. L’objectif ultime de la médecine cardiaque personnalisée est de fournir des soins médicaux et des résultats optimisés pour chaque individu, en fournissant une meilleure thérapie à chaque patient en termes d’efficacité, de sécurité et de réduction des coûts associés.Nos activités de recherche sont ainsi dédiées à la médecine personnalisée pour prévenir et cibler les maladies cardiovasculaires grâce à

• De nouveaux biomarqueurs d’imagerie,
• Le séquençage de l’ADN des leucocytes circulant et myocardiques,
• Le phénotypage de l’immuno-métabolisme du myocarde,
• La quantification (avec des capteurs aptamères GFET) de biomarqueurs cardiaques dans des échantillons biologiques (sang, salive, sueur, air exhalé) de patients dont les niveaux sont très bas, voire actuellement indétectables.

Notre recherche translationnelle, qui s’étend des modèles de rongeurs aux patients, vise à améliorer la compréhension de la pathophysiologie du remodelage cardiaque, à affiner la stratification du risque cardiovasculaire et la stratégie thérapeutique associée au bénéfice/risque, non seulement chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, mais aussi chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires tels que le tabagisme, le diabète de type 2, une dyslipidémie et l’obésité, même en l’absence d’antécédents ou de symptômes médicaux cardiovasculaires.Nos projets se concentrent plus spécifiquement sur la fonction, le métabolisme énergétique et le remodelage cardiaque chez les patients souffrant de diabète et/ou de valvulopathie cardiaque, et visent à améliorer la stratification des patients et à développer une médecine cardiovasculaire personnalisée.

Actualités scientifiques

Nous avons démontré en 2018 que l’heure de la journée affecte les résultats cardiaques des patients avec des conséquences plus sévères lorsque le remplacement chirurgical de la valve aortique a été réalisé le matin par rapport à l’après-midi (Montaigne D, et al., Lancet. 2018).

Grâce à une collaboration avec les membres de l’équipe du consortium Leducq, nous avons étudié la spécificité des patients atteints d’hématopoïèse clonale (CHIP) qui bénéficient d’une chirurgie cardiaque. Nous avons montré que ces patients avaient un taux significativement plus élevé de fibrillation atriale postopératoire et un risque accru de complications cardiovasculaires majeures (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour insuffisance cardiaque aiguë…) (Ninni S. et al., J Am Coll Cardiol. 2023).

En collaboration avec le Dr Jérémy Fauconnier de Montpellier, nous avons mis en évidence l’homéostasie calcique mitochondriale, et plus précisément le complexe uniporteur calcique mitochondrial (MCUC), comme un déterminant de la fibrillation auriculaire dans le syndrome métabolique et une cible thérapeutique attractive (Fossier L. et al., J Am Coll Cardiol 2022).

Ressources et expertises scientifiques

Notre équipe à développé une expertise sur les thématiques suivante :

• Imagerie cardiaque (échographie, IRM)
• Expérimentations in vivo (modèles de constriction de l’aorte, télémétrie, stimulation atriale transoesophagienne…)
• Expérimentations in vitro (culture cellulaire)
• Etude du phénotype cardiaque (histologie, expression génique et protéique, métabolisme énergétique du cardiomyocyte, marqueurs d’inflammation en technique de multiplexage)
• Analyse de la fonction mitochondriale (Oroboros, Sea Horse)
• Immunophénotypage (FACS / single cell RNAseq)

Liste des diffèrentes publications majeures du groupe coeur de l’équipe 1 :

Coisne A, Montaigne D, Aghezzaf S, Ninni S, Lemesle G, Sudre A, Lamblin N, Modine T, Vincentelli A, Juthier F, Leon MB, Granada JF, Bauters C. Clinical Outcomes According to Aortic Stenosis Management: Insights From Real-World Practice. J Am Heart Assoc. 2024 Nov 19;13(22):e036657. doi: 10.1161/JAHA.124.036657. Epub 2024 Nov 15. PMID: 39548024; PMCID: PMC11681392.

Aghezzaf S, Coisne A, Bauters C, Favata F, Delsart P, Coppin A, Seunes C, Schurtz G, Verdier B, Lamblin N, Tazibet A, Le Taillandier de Gabory J, Ninni S, Donal E, Lemesle G, Montaigne D. Feasibility and prognostic significance of ventricular-arterial coupling after myocardial infarction: the RIGID-MI cohort. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2024 Apr 30;25(5):668-677. doi: 10.1093/ehjci/jead342. PMID: 38133627.

Ninni S, Dombrowicz D, de Winther M, Staels B, Montaigne D, Nattel S. Genetic Factors Altering Immune Responses in Atrial Fibrillation: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2024 Mar 26;83(12):1163-1176. doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.034. PMID: 38508850.

T. Rodrigues, V. Mishyn,Y. R. Leroux, L. Butruille, E. Woitrain, A. Barras, P.Aspermair, H. Happy, C. Kleber, R. Boukherroub, D. Montaigne, W. Knoll, S. Szunerits (2022). Highly performing graphene-based field effect transistor for the differentiation between mild-moderate-severe myocardial injury

. Nano Today, 2022 doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101391

Montaigne D, Butruille L, Staels B. PPAR control of metabolism and cardiovascular functions. Nat Rev Cardiol. 2021 Dec;18(12):809-823. doi: 10.1038/s41569-021-00569-6. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34127848. (Review)

Montaigne D, Marechal X, Modine T, Coisne A, Mouton S, Fayad G, Ninni S, Klein C, Ortmans S, Seunes C, Potelle C, Berthier A, Gheeraert C, Piveteau C, Deprez R, Eeckhoute J, Duez H, Lacroix D, Deprez B, Jegou B, Koussa M, Edme JL, Lefebvre P, Staels B. Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study. Lancet. 2018 Jan 6;391(10115):59-69. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32132-3. Epub 2017 Oct 26. PMID: 29107324.

Montaigne D, Marechal X, Coisne A, Debry N, Modine T, Fayad G, Potelle C, El Arid JM, Mouton S, Sebti Y, Duez H, Preau S, Remy-Jouet I, Zerimech F, Koussa M, Richard V, Neviere R, Edme JL, Lefebvre P, Staels B. Myocardial contractile dysfunction is associated with impaired mitochondrial function and dynamics in type 2 diabetic but not in obese patients. Circulation. 2014 Aug 12;130(7):554-64. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008476. Epub 2014 Jun 13. PMID: 24928681.

Montaigne D, Marechal X, Lefebvre P, Modine T, Fayad G, Dehondt H, Hurt C, Coisne A, Koussa M, Remy-Jouet I, Zerimech F, Boulanger E, Lacroix D, Staels B, Neviere R. Mitochondrial dysfunction as an arrhythmogenic substrate: a translational proof-of-concept study in patients with metabolic syndrome in whom post-operative atrial fibrillation develops. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):1466-73. doi: 10.1016/j.jacc.2013.03.061. Epub 2013 May 1. PMID: 23644086.

Financements

Liste des diffèrents projets et financements du groupe coeur de l’équipe 1 :

1- Projet clinique TOMIS et POMI-AF financé par la bourse jeune chercheur de l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR TOMIS-Leukocyte : ANR-CE14-0003-01) et le réseau LEAN 16CVD01 de la Fondation Leducq. Le projet est dédié à mieux comprendre les complications post-opératoires (par exemple, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire) après une chirurgie cardiaque, avec un intérêt particulier pour comprendre l’impact du moment de la journée de chirurgie sur les résultats.

2- Projet clinique Preci-Diab Heart : dans le cadre du National Center for Precision Diabetic Medicine www.precidiab.org et financé par l’Agence Nationale pour la Recherche française (ANR-18-IBHU-0001). Le projet est dédié à l’amélioration du phénotypage des patients grâce à de nouveaux biomarqueurs et à l’imagerie cardiaque afin d’adapter la médecine cardiaque personnalisée chez les patients diabétiques de type 2.

3- Projet RIGID-MI (PI Prof. G Lemesle) Ce projet clinique est dédié à une meilleure compréhension du remodelage cardiaque et des complications (ex. infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire) après un infarctus du myocarde.

4- Projet VALVENORD (PI Prof. C Bauters) Ce projet clinique vise à mieux comprendre le remodelage et les complications cardiaques (ex. infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire) chez les patients ambulatoires souffrant de sténose valvulaire aortique (de légère à sévère) dans les Hauts de France. Le projet est subventionné par la Fédération Française de Cardiologie.

5- Le projet translationnel CALMOS (coll. avec J Fauconnier Univ Montpellier) est financé par une subvention de l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR CALMOS : ANR 18-CE17-0003-02). Ce projet est dédié à mieux comprendre le rôle des mitochondries cardiaques dans les arythmies cardiaques.

6- Le projet translationnel LivImmCar a pour objectif de mettre en évidence l’interaction de la stéatose hépatique associée à une dysfonction métabolique (MASH) et de ses altérations immunitaires avec le remodelage cardiaque chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Le projet est subventionné par la Fédération Française de Cardiologie et la Fondation pour la Recherche Médicale.

Présentation de la recherche thématique

La MASLD, une maladie du foie liée aux troubles du métabolisme, touche aujourd’hui près d’un quart de la population mondiale et progresse rapidement, en particulier chez les personnes obèses ou diabétiques. Cette pathologie, souvent silencieuse, peut évoluer d’une simple accumulation de graisse dans le foie vers une forme inflammatoire sévère, la MASH, susceptible de conduire à une cirrhose ou à un cancer du foie. Avec une prévalence en constante augmentation, la MASLD est appelée à devenir la première cause de transplantation hépatique dans les prochaines décennies. Dans les formes sévères, les cellules du foie qu’on appelle hépatocytes deviennent « ballonisées » et/ou sénescentes: elles gonflent et accumulent des amas anormaux de protéines appelés corps de Mallory-Denk. La présence de ces cellules est un signe de souffrance hépatique importante, mais les mécanismes qui conduisent à leur apparition restent encore mystérieux. Malgré l’ampleur du problème, les traitements disponibles sont rares et souvent insuffisants. Certains médicaments prometteurs, comme les agonistes de PPARα, n’ont pas réussi à stopper ou inverser la maladie, ce qui montre que nous ne comprenons pas encore pleinement pourquoi certains patients répondent mal aux thérapies.
Dans ce contexte, notre groupe de recherche s’engage à comprendre en profondeur les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la progression de la maladie. Nous cherchons à identifier les facteurs qui entraînent l’inflammation chronique du foie, la souffrance des cellules hépatiques et, à terme, l’apparition de complications graves. Mieux comprendre ces mécanismes est une étape indispensable pour développer des stratégies thérapeutiques adaptées. Notre équipe s’appuie sur une approche intégrée combinant plusieurs niveaux d’étude : des modèles murins afin d’examiner l’évolution de la maladie dans un organisme complet ; des analyses cellulaires et moléculaires in vitro pour décrypter finement les voies biologiques impliquées ; et des études translationnelles permettant de rapprocher nos découvertes des réalités cliniques et des besoins des patients. Grâce à cette complémentarité, nous avons récemment identifié FAT10/UBD, une protéine de la famille des ubiquitine-like, comme un acteur potentiel de la progression de la maladie. Cette découverte ouvre des perspectives prometteuses pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques, au moment même où la communauté médicale et scientifique cherche des solutions capables d’agir sur les formes les plus sévères de la maladie. À travers ces travaux, notre ambition est de contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients et de participer à l’effort collectif visant à freiner la progression de cette maladie métabolique en pleine expansion.c

Actualités récentes :

1. Obtention d’un financement ANR PRC “Fat10MASH” de 430 000 euros pour étudier le rôle de Fat10 dans le développement de la souffrance hépatocytaire et de la résistance aux agonistes de Ppara
2. Participation et co-organisation de la fête de la science 2025 sur le thème “Intelligence”

Ressources et expertises scientifiques :

Les compétences développées au sein du groupe Fat10 sont :

• Biologie cellulaire : modèles de souffrance et de sénescence hépatocytaire (lignées hépatocytes humains, hépatocytes primaires murins)
• Histologie : Immunohistochimie, immunofluorescence, RNAscope, Microscopie confocale
• Biologie moléculaire : PCR en temps réel, western-blot, Co-IP, PLA, protéomique.
• Modèles précliniques : modèles génétiquement modifiés, infection virale, modèles de MASH, fibrose, inflammation aigüe, sepsis
• Études cliniques : analyses histologiques et omics de prélèvements de foie humain.

Publications / Financements :

Liste des diffèrentes publications du groupe Fat10 :

Clavreul L, Bernard L, Cotte AK, Hennuyer N, Bourouh C, Devos C, Helleboid A, Haas JT, Verrijken A, Gheeraert C, Derudas B, Guille L, Chevalier J, Eeckhoute J, Vallez E, Dorchies E, Van Gaal L, Lassailly G, Francque S, Staels B, Paumelle R. The ubiquitin-like modifier FAT10 is induced in MASLD and impairs the lipid-regulatory activity of PPARa. Metabolism. 2024 Feb:151:155720. doi: 10.1016/j.metabol.2023.155720.

Bobowski-Gerard M, Boulet C, Zummo FP, Dubois-Chevalier J, Gheeraert C, Bou Saleh M, Strub JM, Farce A, Ploton M, Guille L, Vandel J, Bongiovanni A, Very N, Woitrain E, Deprince A, Lalloyer F, Bauge E, Ferri L, Ntandja-Wandji LC, Cotte AK, Grangette C, Vallez E, Cianférani S, Raverdy V, Caiazzo R, Gnemmi V, Leteurtre E, Pourcet B, Paumelle R, Ravnskjaer K, Lassailly G, Haas JT, Mathurin P, Pattou F, Dubuquoy L, Staels B, Lefebvre P, Eeckhoute J. Functional genomics uncovers the transcription factor BNC2 as required for myofibroblastic activation in fibrosis. Nat Commun. 2022 Sep 10;13(1):5324. (IF: 17,69).

Grzych G, Chávez-Talavera O, Descat A, Thuillier D, Verrijken A, Kouach M, Legry V, Verkindt H, Raverdy V, Legendre B, Caiazzo R, Van Gaal L, Goossens J-F, Paumelle R, Francque S, Pattou F, Haas JT, Tailleux A, Staels B. NASH-related increases in plasma bile acid levels depend on insulin resistance. JHEP Report. 2020, Dec. (IF: 7).

Grzych G, Vonghia L, Bout MA, Weyler J, Verrijken A, Dirinck E, Chevalier Curt MJ, Van Gaal L, Paumelle R, Francque S, Tailleux A, Haas JT, Staels B. Plasma BCAA Changes in Patients With NAFLD Are Sex Dependent. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jul 1;105(7) (IF: 5,65).

Deleye Y, Cotte AK, Hannou SA, Hennuyer N, Bernard L, Derudas B, Caron S, Legry V, Vallez E, Dorchies E, Martin N, Lancel S, Annicotte JS, Bantubungi K, Pourtier A, Raverdy V, Pattou F, Lefebvre P, Abbadie C, Staels B, Haas JT, Paumelle R. CDKN2A/p16INK4a suppresses hepatic fatty acid oxidation through the AMPKα2-SIRT1-PPARα signaling pathway. J Biol Chem. 2020 Oct 9:jbc.RA120.012543 (IF: 5,157).

Paumelle R*, Haas J*, Hennuyer N*, Bauge E*, Deleye Y, Mesotten D, Langouche L, Vanhoutte J, Cudejko C, Wouters K, Hannou SA, Legry V, Lancel S, Lalloyer F, Polizzi A, Smati S, Gourdy P, Vallez E, Bouchaert E, Derudas B, Dehondt H, Gheeraert C, Fleury S, Tailleux A, Montagner A, Wahli W, Van Den Berghe G, Guillou H, Dombrowicz D, Staels B. Hepatic PPARα is critical in the metabolic adaptation to sepsis. J Hepatol. 2019 Jan 21. pii: S0168-8278(19)30027-3. *contribute equally as first co-authors (IF=25,083).