M2SV : Médicaments et Molécules pour agir sur les systèmes vivants
UMR 1177 M2SV – Université de Lille – INSERM – Institut Pasteur de Lille
Présentation
La mission de l’équipe est de concevoir et de synthétiser des candidats médicaments présentant un mode d’action innovant, visant à offrir un progrès thérapeutique important dans des indications où le besoin médical est insatisfait. Ce travail d’invention moléculaire interdisciplinaire se base sur les dernières découvertes concernant les mécanismes des maladies infectieuses, métaboliques et du cancer. Grâce à ces molécules, de nouvelles solutions thérapeutiques peuvent être proposées et l’implication des mécanismes mis en évidence par les biologistes dans les processus physiopathologiques peut être validée. La conception et l’optimisation de nouveaux médicaments nécessitent une expertise interdisciplinaire en chimie, physique, biologie et modélisation in silico. En effet, les principes actifs des médicaments modernes, qu’ils soient d’origine synthétique ou biologique, sont toujours définis au niveau moléculaire, voire atomique. Cette structure moléculaire particulière – perfectionnée par les chercheurs de l’unité – est la clé de toutes les propriétés du médicament. Il conditionne sa capacité à franchir les barrières physiques et chimiques entre les différentes biophases (intestin, sang, tissus, cerveau, etc.) du corps et à atteindre sa cible moléculaire. Il est également essentiel à son interaction avec la cible et l’obtention de l’effet souhaité. Au-delà de l’objectif thérapeutique, les molécules servent aussi d’outils précieux qui aident les biologistes à mieux comprendre comment la cellule et les organismes vivants fonctionnent et à vérifier que les hypothèses proposées pour le traitement des maladies sont pertinentes. Les chercheurs de l’équipe travaillent sur la résistance aux antibiotiques, les infections virales (COVID-19) le diabète de type 2, la NASH, certaines formes de cancer et les maladies auto-immunes.
Le comité de pilotage du laboratoire est composé des chercheurs titulaires et est dirigé par Benoit Deprez.
Actus
- Projet TB-Boost : le candidat médicament BVL-GSK098 est entré dans les essais cliniques de phase 1.
À partir d’une collaboration, établie en 2011 entre notre équipe, le groupe d’Alain Baulard et Bioversys, dans le but de développer des boosters d’éthionamide pour le traitement de la tuberculose, l’équipe a identifié et optimisé des composés puissants capables de vaincre la résistance à l’éthionamide sur des souches bactériennes multi-résistantes. Cette avancée scientifique, publiée dans Science en mars 2017, s’est traduite par la signature d’un contrat avec GSK pour le développement préclinique et clinique de cette série chimique. L’entrée en développement clinique du candidat-médicament BVL-GSK098 a été réalisée en décembre 2020 avec l’administration au premier volontaire sain. L’étude de phase 2A est prévue pour la mi-2021.
- Projet CAPSTONE :
L’équipe de recherche a décroché un projet européen H2020-Marie-Curie European Training Network (appel 2020-grant agreement No 954992) pour la période 2021-2024. Le Pr Deprez-Poulain est la coordinatrice de ce consortium composé de 10 bénéficiaires, 9 organisations partenaires et incluant 7 industriels. Ce projet multidisciplinaire vise à former des experts en biologie structurale, immunologie, biochimie, protéomique et chimie médicinale pour développer des petites molécules pour traiter les maladies auto-immunes et le cancer, sur la base de la modulation des aminopeptidases du réticulum endoplasmique (ERAP). Les 15 doctorants seront recrutés courant 2021.
- Projets COVID-19 :
L’équipe de recherche et celle de l’unité U1019 ont conjointement entamé dès Février 2020, des travaux de recherche accélérés pour identifier des composés antiviraux efficaces contre le SARS-CoV-2, agent de la COVID-19. Deux approches ont été employées. La première vise à proposer un médicament pour la clinique en moins de 12 mois grâce au repositionnement. La deuxième stratégie, à plus long terme vise à concevoir une molécule nouvelle, spécialement pour inhiber SARS-CoV-2 et l’ensemble des virus proches de la même famille.
Projets transversaux
Groupe de recherche Médicaments et Molécules pour les infections virales :
Conception de nouveaux agents antiviraux pour lutter contre le SARS-CoV-2 et les potentiels coronavirus émergents de la même famille.
U1177 : J. Charton (PI) ; Collaboration avec l’U1019 (Dr S. Belouzard, Dr J. Dubuisson) et U1167 (Dr X. Hanoulle).
Projet THERAPIDE, repositionnement
U1177 : B. Deprez (PI) ; Collaboration avec l’U1019 et Apteeus.
Groupe de recherche : Médicaments et Molécules pour les maladies métaboliques, auto-immunes et le cancer :
Agonistes de TGR5 dans les maladies métaboliques et inflammatoires
U1177 : J. Charton (PI) ; Collaboration avec l’U1011 et INIFINITE U1286.
Hydroxamates Boosters de thérapies anticancéreuses PCSI SMOOTH-MM & SATT Nord
U1177 : B. Deprez (PI) et D. Bosc (PI) ; Collaboration avec Dr. E. De Bruyne (VUB, BE), Dr. J. Moreaux (UMR 9002), Pr. C. Abbadie (U1277), Pr W.-J. Tang (U. Chicago).
Stratégies innovantes de découverte de médicaments : nouvelles modalités chimiques : I-Site UNE
U1177 : D. Bosc (PI), Pr W.-J. Tang (U. Chicago).
Stratégies innovantes de découverte de médicaments : la KTGS
U1177 : Deprez-Poulain (PI) ; Collaboration avec le Pr A. Hirsch (HIPS, Helmholtz Saarbrucken, GE).
Inhibiteurs d’Insulin Degrading Enzyme dans les maladies métaboliques Region-FEDER CPER grant, ANR BETASTRESS, EGID/PRECIDIAB
U1177 : R. Deprez-Poulain (PI) ; Collaboration avec Dr N. Hennuyer (U1011), Pr S. Lancel (U1167), Pr P. van Endert (INEM), Pr M. Solimena (IPI Helmholz Munchen, GE), Pr W.-J. Tang (U. Chicago).
Inhibiteurs des Aminopeptidases du réticulum endoplasmique pour le traitement des maladies auto-immunes et du cancer FRM ERAP4DIAB, ANR ERAPIMM & H2020 MSCA ETN CAPSTONE consortium
U1177 : R. Deprez-Poulain (PI) ; Collaboration avec Pr P. van Endert (INEM), Pr D. Launay (INFINITE-U1286), Dr. E. Stratikos (NSCRD), CAPSTONE consortium.
Groupe de recherche Médicaments et Molécules pour agir sur les bactéries multirésistantes (Anti-infectious Drug Discovery (AIDD)) :
Nouvelle série chimique de molécules à activité antimycobactérienne : ANR NL4TB
U1177 : B. Villemagne (PI) ; Collaboration: Dr R. Hartkoorn, U1019 CIIL.
Reprogrammation des voies de bioactivation chez M. tuberculosis : ANR SMARt-TB et projet Out-SMARt
U1177 : N. Willand (PI) ; Collaboration: Dr A. Baulard, U1019 CIIL et Dr X. Hanoulle, U1167 ISB.
Développement de nouvelles fluoroquinolones à visée antimycobactérienne : ANR Detonator
U1177: N. Willand (PI) ; Collaboration : Pr A. Aubry, U1135 APHP, Dr A. Baulard U1019, CIIL.
Projet Européen IMI-Era4Tb
U1177 : N. Willand (PI) ; Collaboration : U1019 CIIL : https://era4tb.org/
Développement d’inhibiteurs de pompes d’efflux bactériennes : ANR EFFORT
U1177 : M. Flipo (PI) ; Collaboration : Dr R. Hartkoorn, U1019 CIIL, Pr K. M. Pos, Goethe University Frankfurt, Pr A. Frangakis, Goethe University Frankfurt, et Dr A. Vargiu, University of Cagliari.
Projet ProActive-2: Region-FEDER CPER grant
U1177: N. Willand (PI) ; Collaboration: Dr R. Hartkoorn, U1019 CIIL.
Equipe mixte laboratoire-entreprise : Projet SMARt-Lab I-Site
U1177 : N. Willand (PI) ; Collaboration: Dr M. Bourotte and S. Lociuro, Bioversys ; Dr A. Baulard and Dr. R. Hartkoorn, U1019 CIIL.
Projets Re-Enforce & PEARL, I-Site ULNE
U1177 : N. Willand (PI) ; Collaboration: Dr A. Baulard and Dr R. Hartkoorn, U1019 CIIL; Prof. J.-L. Hilbert and P. Hance, Institut Charles Viollette ICV.
Membres
Benoit DEPREZ
Professeur, directeur d’unité
Numéro ORCID : 0000-0002-2777-4538
Valentin GUILLAUME
Data scientist
Numéro ORCID : 0000-0001-7920-3430
Florence LEROUX
Ingénieure de recherche
Numéro ORCID : 0000-0003-0554-873X
Catherine PIVETEAU
Ingénieure d’étude
Numéro ORCID : 0000-0002-3835-4619
Alexandre BIELA
Technicien de laboratoire
Julie DUMONT
Assistant Ingénieur
Adrien HERLEDAN
Ingénieure d’étude
Olivier SONGUE
Doctorant
Cyril COUTURIER
MCU
Numéro ORCID : 0000-0002-6840-1738
Valérie LANDRY
Chargée d’Études
Sandrine WARENGHEM
Assistant Ingénieur
Julie CHARTON
MCU
Numéro ORCID : 0000-0001-6895-276X
Hassan HAITHAM
Post-doc
Lucile BRIER
Doctorante
Fatima-Zahra CHAIBI
Étudiante Master
Rebecca DEPREZ-POULAIN
Professeur
Damien BOSC
MCU
Numéro ORCID : 0000-0002-6076-2934
Nour BOU KARROUM
Post-doctorante
Chau Phi DINH
Post doctorant
Pierre SIEROCKI
Post-doctorant
Rodolphe VATINEL
Post-doctorant
Laëticia LESIRE
Post-doctorante
Nicolas KRAUPNER
Doctorant
Virgyl CAMBERLEIN
Doctorant
Marine ANDRES
Doctorante
Théo FRAZIER
Étudiant Master
Nicolas WILLAND
Professeur
Numéro ORCID : 0000-0002-0784-0462
Marion FLIPO
MCU
Numéro ORCID : 0000-0003-2863-5721
Baptiste VILLEMAGNE
MCU
Numéro ORCID : 0000-0002-8416-5253
Aurore DRENEAU
Post-doctorante
Léo FAÏON
Post-doctorant
Bruna GIOIA
Post-doctorante
Mathieu MAINGOT
Post-doctorant
Salia TANGARA
Post-doctorante
Anaïs VIEIRA-DA-CRUZ
Post-doctorante
Maxime EVEQUE
Ingénieur de recherche
Kévin ANTRAYGUES
Doctorant
Nina COMPAGNE
Doctorante
Théo HATTABI
Doctorant
Francesca RUGGIERI
Doctorante
Hugo SCHERER
Étudiant Master
Nathalie DEKEYNE
Gestionnaire, chargée en GA & aide au pilotage
Céline LENGLART
Assistante technico-administrative, Assistante de Prévention
Imen KHATA
Étudiante
Publications
Hoguet V., Lasalle M., Maingot M., Dequirez G., Boulahjar R., Leroux F., Piveteau C., Herledan A., Biela A., Dumont J., Chávez-Talavera O., Belloy L., Duplan I., Hennuyer N., Butruille L., Lestavel S., Sevin E., Culot M., Gosselet F., Staels B., Deprez B., Tailleux A., Charton J.
Beyond the Rule of 5: Impact of PEGylation with Various Polymer Sizes on Pharmacokinetic Properties, Structure–Properties Relationships of mPEGylated Small Agonists of TGR5 Receptor.
Journal of Medicinal Chemistry, 2021, in press.
Bosc, D., Camberlein, V., Gealageas, R., Castillo-Aguilera, O., Deprez, B., & Deprez-Poulain, R.
Kinetic Target-Guided Synthesis: reaching the age of maturity.
J. Med. Chem.,2020, 63(8): 3817–3833; 10.1021/acs.jmedchem.9b01183.
Montaigne, D., Marechal, X., Modine, T., Coisne, A., Mouton, S., Fayad, G., Ninni, S., Klein, C., Ortmans, S., Seunes, C., Potelle, C., Berthier, A., Gheeraert, C., Piveteau, C., Deprez-Poulain, R., Eeckhoute, J., Duez, H., Lacroix, D., Deprez, B., Jegou, B., Koussa, M., Edme, J. L., Lefebvre, P., & Staels, B.
Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbalpha antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study.
The Lancet,2018, 391(10115): 59–69.10.1016/s0140-6736(17)32132-3.
Guieu, B ; Jourdan, JP ; Dreneau, A ; Willand, N ; Rochais, C ; Dallemagne, P.
Desirable drug-drug interactions or when a matter of concern becomes a renewed therapeutic strategy.
Drug Discov Today, 2020, article in press. 10.1016/j.drudis.2020.11.026.
Faïon L., Djaout K., Frita R., Pintiala C., Cantrelle F. X., Moune M., Vandeputte A., Bourbiaux K., Piveteau C., Herledan A., Biela A., Leroux F., Kremer L., Blaise M., Tanina A., Wintjens R., Hanoulle X., Déprez B., Willand N., Baulard A. R., Flipo M.
Discovery of the first Mycobacterium tuberculosis MabA (FabG1) inhibitors through a fragment-based screening.
Eur J Med Chem, 2020, vol 200, p112440. 10.1016/j.ejmech.2020.112440.
Mots-clés
Médicaments ; Metalloprotease ; CAPSTONE-ETN ; Inhibiteurs ; KTGS ; ERAP ; IDE ; Macrocycles ; Sondes chimiques ; Antibiotiques ; Agents anti-infectieux ; Facteurs de transcription ; Chemobiologie ; Chimie médicinale ; Antibiorésistance ; COVID ; SARS-CoV-2