Influenza, Immunité et Métabolisme

INSERM U1019 – CNRS UMR9017 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Actus

L’axe intestin-poumon dans les infections respiratoires virales

• L’axe intestin-poumon joue un rôle majeur dans les infections respiratoires. En terme mécanistique, des composés microbiens, notamment des métabolites, diffusent dans le sang et, à distance, arme les poumons contre les agents pathogènes. Nos résultats montrent que les infections respiratoires virales (IAV, SARS-CoV-2) conduisent à une altération de la composition et de la fonction du microbiote intestinal (Cell Rep 2020, Gut Microbes 2020, 2021, 2022) (ANR ACROBAT, Région Hauts-de-France). Certains taxons et métabolites bactériens corrèlent avec des marqueurs de sévérité de la maladie, ce qui suggère un lien étroit entre dysbiose et pathologie. Nous souhaitons identifier les composants microbiens impliqués dans la réponse antivirale et/ou dans la sévérité de la maladie, y compris à long terme. L’équipe a montré que certains métabolites microbiens comme les acides gras à chaînes courtes (AGCC) atténuent la sévérité et les effets secondaires de la grippe dont les surinfections bactériennes (Cell Reports 2020). Nous avons identifié d’autres métabolites microbiens doués d’activité antivirale ou anti-inflammatoire. Diverses approches pharmacologiques ainsi que l’utilisation probiotiques et de postbiotiques sont à l’étude, notamment des souches bactériennes sélectionnées pour leurs fortes propriétés anti-inflammatoires et leurs capacités à produire des AGCC. Grâce à l’expertise de Corinne Grangette dans le domaine des probiotiques de nouvelle génération, nous manipulons le microbiote intestinal pour mieux contrôler les infections respiratoires ultérieures (collaboration Philippe Langella et Jean Marc Chatel, Micalis, Inrae).

Vieillissement, microbiote intestinal et infections

• L’âge influence fortement la fonctionnalité du microbiote intestinal. Nous développons des modèles précliniques permettant d’étudier le rôle du microbiote chez les sujets âgé sur les mécanismes de défense contre les infections respiratoires virales (GUTSY). Nous étudions notamment les conséquences de l’infection sur la composition et la fonctionnalité du microbiote intestinal dans des modèles de vieillissement. Nous souhaitons mieux comprendre les conséquences de la dysbiose sur les effets à long terme de la maladie (FEDER-FSE-Région Hauts-de-France, REACT-EU). Des approches métagénomiques et métabolomiques sont développées afin d’identifier des candidats (taxons bactériens et métabolites) impliqués dans la sévérité de la maladie et/ou les effets à long terme (collaboration avec Harry Sokol, Hospital Saint Antoine, Sorbonne Univ et Marco Vinolo, Univ São Paulo, Brésil).

Infection respiratoire et tissu adipeux

• L’âge représente le facteur de risque majeur des infections respiratoires sévères notamment dans le cas de la grippe et de la COVID-19. L’âge est également associé à des modifications quantitatives et qualitatives du tissu adipeux, ce qui questionne quant au rôle du tissu adipeux dans la physiopathologie de ces infections. Dans notre équipe, Isabelle Wolowczuk  a montré que l’infection par le virus influenza altère durablement le métabolisme du glucose de l’hôte et modifie le profil inflammatoire et énergétique du tissu adipeux – principalement caractérisé par l’apparition d’adipocytes thermogéniques au sein du tissu (Commun Biol 2020). Les mécanismes impliqués sont actuellement en cours d’investigation (CPER CTRL 19 FEDER DESTRESS-Flu). Très récemment, nous avons montré que l’infection par le virus SARS-CoV-2 induit des dommages importants dans le tissu adipeux, dommages qui sont remarquablement pérennes chez les hôtes âgés (Cell Death & Disease 2023).

Projets transversaux

  Conséquences des modifications du rythme circadien liées à l’âge sur la défense contre les infections respiratoires bactériennes (DREAM)

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux infections respiratoires bactériennes dont Streptococcus pneumoniae (pneumocoque), la cause principale des pneumonies bactériennes chez l’homme. Le rythme circadien contrôle de nombreuses activités physiologiques sur un cycle de ~24 heures. Cette horloge interne est importante dans l’immunité et l’inflammation. Dans ce contexte, nous collaborons avec Hélène Duez & Benoit Pourcet (INSERM U1011, Univ Lille, IPL). Notre hypothèse est que la dérégulation du rythme circadien chez les personnes âgées altère les défenses immunitaires pulmonaires, contribuant ainsi à la susceptibilité aux infections (CPER CTRL 19 FEDER and ANR DREAM). Nous avons démontré un lien entre la dérégulation du rythme circadien et l’altération des mécanismes de défense contre l’infection bactérienne dans les poumons des hôtes âgés. Nous développons une approche pharmacologique afin de restaurer, dans les poumons des hôtes âgés, la rythmicité et les défenses immunitaires contre l’infection bactérienne. Plusieurs candidats ont été caractérisés et sont actuellement en cours d’étude.

Rôle de la sénescence cellulaire dans les infections respiratoires virales  (INFLUENZAGEING et SENOCOVID)

En collaboration avec Serge Adnot (INSERM U955-Univ Créteil) et David Bernard (CNRS 5286 Univ Lyon), nous étudions le rôle de la sénescence cellulaire liée à l‘âge et induite par l’infection virale au cours de la grippe et la COVID-19 (ANR INFLUENZAGING and ANR SENOCOVID). Nos résultats indiquent que les cellules sénescentes jouent un rôle au cours de l’infection virale (Lipskaia 2022, Deval, en révision). Nous développons des approches pharmacologiques basées sur l’utilisation de sénolytiques ainsi que des approches génétiques afin d’éliminer les cellules sénescentes de façon ciblée. Nous faisons l’hypothèse que l’élimination sélective des cellules sénescentes pourrait limiter la sévérité des infections respiratoires.

Infection des neurones GnRH par le SARS-CoV-2 et conséquences à long terme (SIGNAL)

En collaboration avec Vincent Prévot (U1172-Univ Lille), le porteur du programme SIGNAL et plusieurs équipes européennes, nous étudions les conséquences de l’infection par le SARS-CoV-2 sur le cerveau. Nous nous intéressons particulièrement à l’inflammation se développant dans l’hypothalamus et aux neurones produisant l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Nous émettons l’hypothèse que l’infection des neurones à GnRH et d’autres populations de cellules cérébrales par le SARS-CoV-2 perturbe la fonction de ces cellules altérant ainsi le neuro-développement. L’infection pourrait aussi induire des altérations inflammatoires et épigénétiques persistantes dans les cellules survivantes et ainsi accélérer le vieillissement du cerveau (ANRS SIGNAL).

En savoir plus : https://www.ciil.fr/fr/

Membres

Lucie DERUYTER
Technicienne, Université de Lille

Fabiola SILVA ANGULO
Post-doctorant (Institut Pasteur de Lille)

Emma BOGARD
Thèse (Université de Lille)

Publications

Sencio V, Barthelemy A,Tavares LP, Gomes Machado M, Soulard D, Cuinat C, Noordine ML, Salomé Desnoulez S, Deryuter L, Foligné B, Wahl C, Thomaz Viera A, Paget C, Milligan G, Ulven T,  Wolowczuk I,  Faveeuw C, Le Goffic R, Thomas M, Ferreira S, Mauro M Teixeira MM and Trottein F (2020).
Gut dysbiosis during influenza contributes to pulmonary pneumococcal superinfection through altered short-chain fatty acid production.
Cell Reports. 30:2934.

Ayari A, Rosa-Calatrava M, Lancel S, Barthelemy J, Pizzorno A, Mayeuf-Louchart A, Baron M, Hot D, Deruyter L, Soulard D, Faveeuw C, Sencio V, Le Goffic R, Trottein F and Wolowczuk I (2020).
Influenza A virus infection rewires energy metabolism and induces browning features in adipose cells and tissues.
Communications Biology 4;3(1):237

Sokol H, Contreras V, Maisonnasse P, Desmons A, Delache  B, Sencio V, Machelart A, Brisebarre A, Humbert L, Deryuter L, Heumel S, Dereuddre-Bosquet N, Menu E, Ho Tsong Fang R, Lamaziere A, Brot L, Wahl  C, Oeuvray C, van der Werf S, Ferreira S, Le grand R and Trottein F (2020).
SARS-CoV-2 infection in nonhuman primates alters the composition and functional activity of the gut microbiota.  
Gut Microbes 3(1):1-19

Sencio V, Machelart A, Robil C, Benech N, Hoffmann E, Galbert C, Deryuter L, Heumel H, Hantute-Ghesquier A, Flourens A, Brodin P, Infanti  F, Richard V, Dubuisson J, Grangette C, Sulpice T,  Wolowczuk I, Pinet F, Prévot V, Belouzard S, Briand F, Duterque-Coquillaud M, Sokol H and Trottein F (2022).
Alteration of the gut microbiota following SARS-CoV-2 infection correlates with disease severity in hamsters.
Gut Microbes 14(1):2018900

Bogard G, Barthelemy J, Hantute-Ghesquier A, Sencio V, Brito-Rodrigues P, Séron K, Robil C, Flourens A, Pinet F, Delphine Eberlé D, Trottein F, Duterque-Coquillaud M and Wolowczuk I (2023).
SARS-CoV-2 infection induces persistent adipose tissue damage in aged golden hamsters.
Cell Death & Disease. 14(2):75.

Mots-clés

Infection respiratoires, Virus, Bactéries, Immunité innée, Métabolisme, Age, Rythme circadien, Sénescence, Tissu adipeux, Microbiote intestinal, Probiotiques-Postbiotiques, Thérapies

Contact équipe

François Trottein
Responsable de l’équipe Influenza, Immunité & Métabolisme

françois.trottein@pasteur-lille.fr
03 20 87 78 85