À l’interface entre biologie, ingénierie et médecine, le Dr. Alexandre Grassart développe des approches innovantes pour mieux comprendre les mécanismes des infections. Grâce au développement de nouveaux modèles comme les organes-sur-puce, ses travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour étudier des pathogènes humains et accélérer la mise au point de traitements face à l’antibiorésistance. Dans cet entretien, il revient sur son parcours, ses recherches et les ambitions de projets structurants comme MOSAIC.
Le Dr. Alexandre Grassart responsable de l’équipe “Mechanobiology of Host-Microbe Interactions au Centre d’Infection et d’Immunité de Lille à l’Institut Pasteur de Lille
Pouvez-vous nous présenter votre parcours et votre rôle au sein de l’Institut Pasteur de Lille ?
Alexandre Grassart (AG) : Je suis chercheur en biologie et microbiologie cellulaire. Mon parcours est assez classique : j’ai commencé par une thèse à l’Institut Pasteur de Paris, puis j’ai poursuivi mes recherches en tant que post-doctorant à l’Université de Berkeley, en Californie. Très attaché à l’esprit pasteurien, je suis ensuite revenu à l’Institut Pasteur de Paris puis j’ai eu ensuite la chance de rejoindre l’Institut Pasteur de Lille en 2022, grâce au soutien du CIIL, de l’Inserm et du CNRS à travers le programme ATIP-Avenir, qui est un financement d’excellence, mais aussi grâce au soutien de la Métropole Européenne de Lille via un programme d’attractivité des talents. Ces soutiens m’ont permis de créer et de diriger mon propre laboratoire, dédié à l’étude des interactions entre les microbes et les cellules humaines. Aujourd’hui, mon rôle est multiple : je mène des projets de recherche, j’encadre des étudiants et des chercheurs, et je développe des collaborations entre différentes disciplines, à la frontière entre biologie, ingénierie et médecine, aussi bien sur le territoire de la MEL, qu’au niveau national et international.
Sur quoi portent aujourd’hui vos recherches au laboratoire et quels sont les grands enjeux scientifiques que vous explorez ?
AG : Nos recherches visent à répondre à une question assez simple : comment certaines bactéries arrivent-elles à infecter nos intestins ou bien nos poumons ?
Si c’est question semble assez simple en apparence, dans la réalité de tous les jours au laboratoire, c’est un défi complexe ! En effet, beaucoup de ces pathogènes sont très spécifiques à l’être humain, c’est notamment le cas de la bactérie Shigella que nous étudions, une bactérie responsable de diarrhée sévères pouvant être mortelle dont la résistance aux antibiotiques augmente d’année en année. Cette spécificité humaine, elle nous pose beaucoup de problèmes car cela signifie que les modèles classiques utilisés dans la plupart des labos dans le monde, comme les modèles précliniques, ne reproduisent qu’imparfaitement ce qui se passe réellement dans notre corps et nous avons ainsi beaucoup de difficultés à reproduire ces événements infectieux pour identifier les éléments clés responsable de l’infectivité d’un pathogène comme Shigella.
Pour dépasser ces limites, nous devons donc développer de nouveaux modèles plus pertinents. Ce développement technologique est ainsi devenu un des axes de nos recherches où nous développons des modèles dit “biomimétiques” que l’on appelle aussi organe sur puce. L’idée est de recréer, dans notre laboratoire, des modèles qui ressemblent le plus possible à nos tissus ou à nos organes.
Par exemple, nous avons développé un modèle mimant très fidèlement notre intestin. On peut reproduire une architecture tissulaire similaire et intégrer aussi plusieurs éléments essentiels comme une diversité de types de cellules différents, un microbiote, des cellules du système immunitaire, mais aussi des paramètres jusqu’à lors très peu étudié comme les forces physiques mimant les mouvements musculaires ou encore les flux de fluides. Cela nous permet d’observer, de manière beaucoup plus réaliste, comment les bactéries interagissent avec nos cellules et comment ces bactéries peuvent aussi profiter de l’environnement tissulaire pour infecter nos cellules.
Au final, notre objectif est double : mieux comprendre les mécanismes fondamentaux des maladies, mais aussi inventer de nouveaux outils innovants pour mieux étudier ces processus infectieux. Au-delà de notre recherche fondamentale, notre recherche sur le développement de nouveaux modèles « organe sur puce » permet également de répondre à un enjeu majeur : tester et évaluer plus rapidement des nouveaux traitements face à la montée de l’antibiorésistance.
Vous avez récemment été lauréat d’un PEPR : en quoi ce programme constitue-t-il un levier pour vos recherches et le développement de technologies comme les organes-sur-puce ?
AG : Les PEPR sont des programmes nationaux qui visent à renforcer la position de la France sur des sujets scientifiques stratégiques et d’assurer une souveraineté nationale sur des technologies de rupture. Dans notre cas, il s’agit des technologies d’organes-sur-puce, avec le programme PEPR MED-OOC.
Pour mon équipe, c’est à la fois une reconnaissance de notre travail et aussi une formidable opportunité. Concrètement, ce programme nous permet de travailler avec d’autres équipes en France, à Nantes, Marseille et Paris, autour d’un objectif commun très ambitieux : développer une nouvelle génération d’intestin sur puce nous permettant de mieux comprendre les liens entre l’intestin avec le système nerveux dans un contexte sain et infectieux
Le PEPR va également nous permettre non seulement d’aller plus loin dans nos recherches, mais aussi de prendre des risques, d’explorer des idées nouvelles. C’est essentiel, car les grandes avancées scientifiques viennent souvent de projets dits “à haut risque, haut gain”.
À terme, l’objectif du PEPR est clair : accélérer le développement de nouvelles technologies d’organe sur puce et les rapprocher plus rapidement d’applications concrètes pour les patients, notamment en médecine personnalisée.
En quelques phrases, comment expliqueriez-vous le projet MOSAIC à un public non spécialiste ?
AG: MOSAIC, c’est un projet de recherche interdisciplinaire qui vise à développer la recherche et l’utilisation des organes sur puce pour mieux étudier les maladies infectieuses et chroniques. Ce projet s’inscrit dans le cadre des Cross Disciplinary Project (CDP), un nouveau programme de soutien et de structuration de la recherche de l’initiative d’excellence de l’Université de Lille. À la suite d’une évaluation par un jury d’experts internationaux, notre projet a été sélectionné et nous bénéficions également du soutien de la Métropole Européenne de Lille. Ces programmes sont très importants car ils offrent non seulement des moyens importants, mais aussi une opportunité très rare de développer et de structurer nos recherches sur un temps long, l’ambition des CDP étant aussi de soutenir des projets jusqu’à 8 ans. C’est un point très important car un des objectifs du projet MOSAIC est de rassembler, à l’échelle du territoire, des équipes de disciplines variées mais complémentaires : biologiste, microbiologistes, ingénieurs, cliniciens… mais aussi des acteurs des sciences humaines et de la culture. L’objectif de MOSAIC est donc de faire progresser la recherche sur ces technologies d’organe sur puce mais aussi de structurer un savoir-faire collectif autour des organes sur puce pour la recherche sur les maladies infectieuses et chroniques.
Concrètement, à quoi ressemble un organe-sur-puce et comment fonctionne-t-il ? Qu’est-ce qui fait le caractère innovant de cette technologie ?
AG : Concrètement, un organe-sur-puce est un tout petit dispositif, de la taille d’une clé USB. A l’intérieur, on cultive des cellules humaines dans des conditions proches de celles de notre corps afin d’aider ces cellules à s’organiser et à se reconstituer en un tissu. Aujourd’hui on sait reproduire beaucoup de nos organes dans ce type de dispositif, de façon encore très simplifiée mais néanmoins suffisamment réaliste pour mimer une ou plusieurs fonctions d’un organe de manière très précise. L’un des grands avantages des organes sur puce, c’est que l’on peut ensuite faire circuler des fluides, un peu comme dans un vaisseau sanguin par exemple, mais aussi d’ajouter des bactéries ou des médicaments, et observer en direct ce qu’il se passe. Finalement, un organe sur puce c’est une technologie de rupture parce que l’on peut aujourd’hui recréer dans nos laboratoires des modèles beaucoup plus complexe et proche de la réalité humaine qu’auparavant, tout en restant simple et contrôlable dans leurs utilisations en laboratoire. Les organes sur puce nous permettent ainsi de reproduire une petite partie d’un organe du corps humain, à très petite échelle, pour mieux comprendre son fonctionnement et ses réponses.
En quoi ce type de modèle change-t-il concrètement la manière de faire de la recherche aujourd’hui, et pourquoi est-il important d’investir dans ce type de plateformes ?
AG : Les organes sur puce changent profondément notre manière de faire de la recherche. D’abord, nous obtenons des résultats beaucoup plus proches de ce qui se passe réellement chez l’humain, et dans les prochaines années cela aura aussi un impact pour les patients. Concrètement, les organes sur puce ouvrent de nouvelles capacités dans le développement et l’évaluation de nouveaux traitements. Par exemple en cancérologie, ces nouveaux modèles pourraient permettre à terme d’adapter les stratégies thérapeutiques antitumorale à chacun des patients. D’autre part, les organes sur puce permettent de poser de nouvelles questions d’un point de vue fondamentale. Dans notre laboratoire, ces outils nous permettent d’étudier les infections non plus à l’échelle de la cellule unique mais dans la globalité de l’environnement tissulaire. Par exemple, nous étudions comment l’architecture du tissu intestinal impact les infections intestinales mais nous étudions aussi comment le microbiote intestinal, qui est un véritable écosystème microbien peut influencer l’infectivité d’une bactérie dans l’intestin. Enfin, ces nouvelles technologies permettent également de réduire, ou parfois de remplacer le recours aux animaux, ce qui est un enjeu éthique très important. Les organes sur puce ont donc une valeur considérable mais leur développement nécessite un investissement très important, tant en ressources matérielles, financières qu’en capital humain, notamment à travers la formation d’une nouvelle génération de chercheurs issus de différentes disciplines. Néanmoins, le jeu en vaut la chandelle et en misant sur ces technologies, nous nous donnons les moyens de faire une recherche plus précise, plus rapide, et plus utile pour la santé et la société.
