Analyse transcriptionnelle intégrée des maladies hépatiques
Équipe 4 – INSERM U1011 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille
Présentation
Les maladies hépatiques d’origine métabolique ont des répercussions importantes à long terme non seulement sur le foie proprement-dit, en pouvant évoluer vers la cirrhose voire un cancer hépatique, mais aussi sur le plan cardio-vasculaire. Les mécanismes sous-tendant l’évolution pathologique de cet organe soumis à des agressions modérées mais répétées sont identifiés dans leurs grandes lignes, mais les facteurs causatifs et aggravants de cette évolution restent inconnus. Ces zones d’ombre sont un frein significatif au développement de thérapies efficaces et bien tolérées, nécessitant l’identification des acteurs moléculaires qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles. Les réponses adaptatives du foie aux variations de son environnement reposent en grande partie sur des voies de signalisation modifiant l’activité transcriptionnelle des différents types cellulaires constituant cet organe. En caractérisant leurs altérations dans des conditions pathologiques à la fois chez l’homme et dans des modèles expérimentaux, nos projets identifient des processus-clefs du dysfonctionnement hépatique dans des pathologies telles que la NASH et la fibrose, dont la prévalence est accrue chez les patients diabétiques.
Actus
- Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux contre la stéatohépatite non alcoolique (NASH) encore appelée la maladie du soda ou du foie gras. Cette maladie, qui peut évoluer vers la cirrhose, est en pleine expansion ; 1 personne sur 5 étant touchée en France. Notre équipe a analysé plus de 900 biopsies de foie de patients obèses. Par des approches d’analyse d’expression génique et de bioinformatique, l’équipe a pu très finement caractériser une signature qui rend compte du stade évolutif de la maladie. Cette signature est différente en fonction du sexe. Ce travail ouvre des perspectives très intéressantes dans le domaine avec des applications futures sur le plan thérapeutique. Ces travaux novateurs ont été publiés dans la revue Hepatology (Vandel et al. Hepatology. 2020 May 11. doi: 10.1002/hep.31312). Au niveau moléculaire, les phases initiales de la NASH sont caractérisées par un stress du réticulum endoplasmique, qui est une réponse initialement protectrice visant à protéger le foie des dommages induits soit par des agressions chimiques, bactériennes ou alimentaires. Nos travaux ont démontré qu’un des modes de préservation de l’intégrité hépatique était de promouvoir une mise en veille des fonctionnalités métaboliques du foie, ceci afin d’orienter les réponses cellulaires vers une réparation plus efficace du tissu hépatique (Dubois et al., Molecular Systems Biology, 2020). Ces travaux ont été financés par des subventions de la Fondation pour la Recherche Médicale (Equipe labellisée, DEQ20150331724), de la Fondation de France (Subvention 2014 00047965), de l’Institut Européen de Génomique pour le Diabète (E.G.I.D., ANR10-LABX-46) et de la Commission européenne (FP6 Hepadip FP6-018734 et FP7 Resolve, FP7-305707), les instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH 1RO1CA251698-01), l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas (CPRIT RP180349 et RP190077) et la Fondation Welch (I-1805).
Membres
Philippe LEFEBVRE
DR1 Inserm, responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-9366-5129
Jérôme EECKHOUTE
DR2 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-7222-9264
Alexandre BERTHIER
Post-doc
Marie GERARD
Post-doc
Manuel JOHANNS
Post-doc
Jimmy VANDEL
Post-doc
Ninon VERY
Post-doc
Manjula VINOD
Post-doc
Francesco ZUMMO
Post-doc
Clémence BOULET
CCD IPL
Julie CHEVALIER
IR Inserm
Numéro ORCID : 0000-0003-0471-752X
Hélène DEHONDT
IE Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-2900-4673
Céline GHEERAERT
IE Univ
Numéro ORCID : 0000-0003-b-6363
Maheul PLOTON
IE Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-1569-0070
Publications
Dubois, V.; Vankrunkelsven, W.; Gheeraert, C.; Dubois-Chevalier , J.; Dehondt, H.; Vinod, M.; Zummo, F.-P.; Güiza, F.; Ploton, M.; Dorchies, E.; Pineau, L.; Boulinguiez, A.; Duhem, C.; Rabhi, N.; E. van Kesteren, R.E.; Chiang, C.-M.; Lancel, S.; Duez, H.; Annicotte, J.-S.; Paumelle, R.; Vanhorebeek, I.; Van den Berghe, G.; Staels, B.; Lefebvre, P.; Eeckhoute, J.
Endoplasmic reticulum stress actively suppresses hepatic molecular identity in damaged liver.
Mol. Syst. Biol., 2020, (accepted April 14, 2020).
Vandel, J.; Gheeraert, C.; Staels, B., Eeckhoute, J.; Lefebvre, P.; Dubois-Chevalier, J.
GIANT : Galaxy-based tool for Interactive ANalysis of Transcriptomic Data.
Scientific Reports, (accepted October 15, 2020.
Berthier, A.; Vinod, M.; Porez, G.; Steenackers, A.; Alexandre,J.; Yamakawa, N.; Gheeraert, C.; Ploton, M.; Maréchal, X.; Chevalier-Dubois, J.; Hovasse, A.; Schaeffer-Reiss, C.; Cianférani, S.; Rolando, C.; Bray, F.; Duez, H.; Eeckhoute, J.; Lefebvre, T.; Staels, B.; Lefebvre, P.
Combinatorial regulation of cytoplasmic signaling and nuclear transcriptional events by the OGT/REV-ERBa complex.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018 (accepted October 10, 2018), 115(47): E11033-E11042.
Ploton, M.; Mazuy, C.; Gheeraert, C.; Dubois, V.;Berthier, A.; Chevalier-Dubois, J.; Maréchal, X.;Bantubungi, K.; Diemer, H.; Cianférani, S.; Strub, J.-M.; Helleboid-Chapman, A.; Eeckhoute, J.; Staels, B.; Lefebvre, P.
The Nuclear Bile Acid Receptor FXR is a PKA- and FOXA2-Sensitive Activator of Hepatic Gluconeogenesis.
J. Hepatology, 2018 (accepted June 22, 2018), 69(5):1099-1109.
Dubois-Chevalier, J.; Dubois, V.; Dehondt, H.; Mazrooei, P.; Mazuy, C.; Sérandour, A.A.; Gheeraert, C.; Penderia, G.; Baugé, E.; Derudas, B.; Hennuyer, N.; Paumelle, R.; Marot, G.; Carroll, J.S.; Lupien, M.; Staels, B.; Lefebvre, P.*; Eeckhoute, J.
The logic of transcriptional regulator recruitment architecture at cis-regulatory modules controlling liver functions.
Genome Res., 2017 (accepted March 30, 2017), 7(6):985-996.
Mots-clés
Maladies hépatiques ; Omics ; Récepteurs nucléaires ; Identité cellulaire ; Diabètes
Contact équipe
Philippe Lefebvre
Responsable d’équipe
philippe-claude.lefebvre@inserm.fr
03 20 97 42 20
