Physiopathologie moléculaire et cellulaire des maladies métaboliques

Équipe 2 – CNRS UMR 1283/8199 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Présentation

Actus

• Régulateurs du cycle cellulaire et contrôle métabolique. Les recherches ont permis de révéler le rôle clé des régulateurs du cycle cellulaire dans le contrôle de l’homéostasie métabolique, le DT2, l’obésité et la stéatose hépatique. Ceux-ci modulent la fonction des cellules ou tissus métaboliques comme les cellules β, le tissu adipeux ou le foie (Denechaud et al., JCI, 2018 ; Giralt et al., Mol Metab 2018 ; Rabhi et al., Mol Metab, 2017).

• Régulation épigénomique et homéostasie métabolique. Les recherches s’intéressent également aux mécanismes d’adaptation cellulaire au stress métabolique via, notamment, l’étude des modifications de l’expression génique en lien avec l’environnement. L’équipe s’attache à définir les mécanismes transcriptionnels, épigénomiques et épitranscriptomiques associés afin de mieux appréhender leur impact dans le contrôle de l’expression génique au cours de l’adaptation métabolique. Par exemple, l’enzyme épigénomique KAT2B a été identifiée comme régulateur crucial de la sécrétion d’insuline et de la fonction des cellules β pancréatique pendant le stress métabolique associé à un régime riche en graisse (Rabhi et al., Cell Reports, 2016).

• L’équipe vient également d’obtenir une chaire industrielle avec l’entreprise de biotechnologies AptamiR (« metaboMIR », 2020-2023), financée par la Métropole Européenne de Lille et l’I-Site ULNE. MetaboMIR a pour objectif général d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques et leurs modes d’action afin de générer, à terme, de nouveaux traitements pour lutter contre certaines maladies métaboliques chez l’homme, dont le diabète, l’obésité et la stéatose hépatique non-alcoolique « NAFLD/NASH ». Cette chaire industrielle a également pour vocation de promouvoir la formation à et par la recherche, l’enseignement et la transmission de nos expertises scientifiques dans l’écosystème lillois.

Projets transversaux

  KABETE/Beta 

Identification de nouvelles molécules modulant la sécrétion d’insuline et le métabolisme du glucose.
Collaboration : Pr Benoit Deprez, INSERM U1177, Institut Pasteur de Lille.
Ce projet de maturation financé par la SATT Nord a pour objet d’identifier de nouvelles molécules originales pour le traitement du DT2 et d’identifier le mode d’action de ces molécules.

  INS-spect 

Utilisation de la spectrométrie de masse pour la quantification automatisée d’hormones à partir d’échantillons biologiques complexes.
Collaboration : Pr Benoit Deprez, INSERM U1177, Institut Pasteur de Lille ; Pr Sébastien Paul, Ecole Centrale de Lille.
Ce projet START-AIRR financé par la Région Hauts de France et l’I-Site ULNE a pour objectifs 1/ de déployer une méthode de criblage à haut débit afin d’identifier de nouvelles cibles dans le DT2 (molécules et nouveaux gènes) et 2/ de développer une méthode de détection et de quantification d’une ou plusieurs protéines d’intérêt par spectrométrie de masse (multiplexage) à partir d’un échantillon biologique complexe. Les résultats prometteurs ont permis d’identifier de nouvelles molécules dont l’efficacité et le mode d’action seront étudiés dans nos laboratoires au sein d’EGID.

  Micro3DBETA

Collaboration : Dr Anthony Treizebre, IEMN, Lille.
Le développement d’approches alternatives à l’expérimentation sur l’animal est renforcé par la règle des 3R (remplacer, réduire, raffiner) de la Commission Européeenne (Directive 2010/63/EU) contrôlant l’utilisation d’animaux à des fins expérimentales. Le projet Micro3DBeta, financé dans le cadre du programme Marie Curie COFUND PEARL, a pour objectif de développer des approches multi-disciplinaires et multi-sectorielles afin de mettre en place des plateformes microfluidiques dédiées à l’analyse des communications inter-organes dans le contexte du diabète de type 2.

  MELODIE

Rôle de la voie E2F1 dans la perte de fonction des cellules ß pancréatiques liées à l’inflammation au cours du vieillissement.
Collaboration : Dr Benoit Pourcet, INSERM U 1011, Institut Pasteur de Lille.
Le DT2 se caractérise par une glycémie élevée et se développe en raison d’une insuffisance de la capacité des cellules bêta pancréatiques à produire de l’insuline. L’incidence et la sensibilité au DT2 augmentent avec l’âge, mais les mécanismes sous-jacents dans les cellules bêta qui contribuent à cette susceptibilité accrue n’ont pas été entièrement élucidés. Il est alors proposé d’étudier le rôle de l’inflammation dans la perte de fonction des cellules béta pancréatiques au cours du vieillissement. Les équipes espèrent identifier de nouvelles cibles responsables du vieillissement prématuré des cellules productrices d’insuline afin de développer des stratégies thérapeutiques originales qui constitueront les traitements de demain.

Membres

Marie-Jennifer BARAKA-VIDOT
Post-doc, CNRS

Charlène CARNEY
Assistante ingénieure, Inserm

Florine BORNAQUE
Étudiante en thèse, Univ Lille

Leonid PLINER
Étudiant en thèse, Univ Lille, Inserm, I-Site

Publications

De Toledo M, Lopez-Mejia IC, Cavelier P, Pratlong M, Barrachina C, Gromada X, Annicotte JS*, Tazi J*, Chavey C*. Lamin C.
Counteracts Glucose Intolerance in Aging, Obesity, and Diabetes Through β-Cell Adaptation. Diabetes.
2020 Apr;69(4):647-660. doi: 10.2337/db19-0377. Epub 2020 Jan 31. PMID: 32005707. * co-last author.

López-Cayuqueo KI, Chavez-Canales M, Pillot A, Houillier P, Jayat M, Baraka-Vidot J, Trepiccione F, Baudrie V, Büsst C, Soukaseum C, Kumai Y, Jeunemaître X, Hadchouel J, Eladari D, Chambrey R.
A mouse model of pseudohypoaldosteronism type II reveals a novel mechanism of renal tubular acidosis.
Kidney Int. 2018 Sep;94(3):514-523. doi: 10.1016/j.kint.2018.05.001. Epub 2018 Jul 7. PMID:30146013.

Lecoutre S, Oger F, Pourpe C, Butruille L, Marousez L, Dickes-Coopman A, Laborie C, Guinez C, Lesage J, Vieau D, Junien C, Eberlé D, Gabory A, Eeckhoute J, Breton C.
Maternal obesity programs increased leptin gene expression in rat male offspring via epigenetic modifications in a depot-specific manner.
Mol Metab. 2017 May 31;6(8):922-930. doi: 10.1016/j.molmet.2017.05.010. PMID: 28752055; PMCID: PMC5518658.

Rabhi N, Hannou SA, Gromada X, Salas E, Yao X, Oger F, Carney C, Lopez-Mejia IC, Durand E, Rabearivelo I, Bonnefond A, Caron E, Fajas L, Dani C, Froguel P, Annicotte JS.
Cdkn2a deficiency promotes adipose tissue browning. Mol Metab.
2018 Feb;8:65-76. doi: 10.1016/j.molmet.2017.11.012. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29237539; PMCID: PMC5985036.

Rabhi N, Denechaud PD, Gromada X, Hannou SA, Zhang H, Rashid T, Salas E, Durand E, Sand O, Bonnefond A, Yengo L, Chavey C, Bonner C, Kerr-Conte J, Abderrahmani A, Auwerx J, Fajas L, Froguel P, Annicotte JS.
KAT2B Is Required for Pancreatic Beta Cell Adaptation to Metabolic Stress by Controlling the Unfolded Protein Response.
Cell Rep. 2016 May 3;15(5):1051-1061. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.079. Epub 2016 Apr 21. PMID: 27117420.

Mots-clés

Diabète de type 2 ; Physiologie ; Physiopathologie ; Maladies rénales ; Tissu adipeux ; Cellules beta pancréatiques ; Régulation génique ; Épigénome

Contact équipe

Jean-Sébastien Annicote
Chef d’équipe

jean-sebastien.annicotte@inserm.fr
03 20 97 42 54